胃癌病人术前血清肿瘤标志物检测的价值
王帅 秦倪 程学弟 姜忠信 徐文华 刘成玉
[摘要] 目的 探讨不同血清肿瘤标志物联合检测在胃癌病人术前检查中的价值。
方法 采用电化学发光方法，检测260例胃癌病人（胃癌组）和140例胃良性疾病病人（对照组）血清糖链抗原72-4（CA72-4）、癌胚抗原（CEA）、糖链抗原19-9（CA19-9）、糖链抗原242（CA242）、糖链抗原50（CA50）及糖链抗原125（CA125）的水平，并进行两组间比较。分析各项标志物表达水平与肿瘤分期的关系，以及不同肿瘤标志物和多种肿瘤标志物联合检测诊断胃癌的灵敏度和特异度。
结果 胃癌组血清CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50、CA125等浓度明显高于对照组，差异均具有统计学意义（t=5.799～8.826，P<0.05）。Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人CA72-4、CA19-9及CA125的阳性率均明显高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，差异具有统计学意义（χ2=4.661～9.952，P<0.05）。血清肿瘤标志物单项检测的灵敏度以CEA最高（52.31%），特异度以CA242最高（96.43%），准确度以CEA最高（64.75%）;联合检测灵敏度最高的为CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50和CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125（均为85.77%），特异度最高的为CA72-4+CEA+CA19-9（78.57%），准确度最高的为CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50（82.50%）。
结论 术前检测血清肿瘤标志物对于胃癌的诊断及病情判断具有重要的价值;探究更高效合理的联合检测组合有助于提高诊断的灵敏度及准确度。
[关键词] 胃肿瘤;生物标记，肿瘤;手术前期间;血清学试验;诊断
[中图分类号] R735.2
[文獻标志码] A
[文章编号] 2096-5532（2021）03-0377-04
doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.090
[开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[网络出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210426.1111.005.html;2021-04-27 11：10：16
VALUE OF PREOPERATIVE SERUM TUMOR MARKER MEASUREMENT IN PATIENTS WITH GASTRIC CANCER
WANG Shuai， QIN Ni， CHENG Xuedi， JIANG Zhongxin， XU Wenhua， LIU Chengyu
（Department of Medical Laboratory Science， Qingdao University Medical College， Qingdao 266071， China）
[ABSTRACT]Objective To investigate the value of combined measurement of different serum tumor markers in preoperative examination of patients with gastric cancer.
Methods Electrochemical luminescence was used to measure the serum levels of carbohydrate antigen 72-4 （CA72-4）， carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， carbohydrate antigen 242 （CA242）， carbohydrate antigen 50 （CA50）， and carbohydrate antigen 125 （CA125） in 260 gastric cancer patients （gastric cancer group） and 140 patients with benign gastric disease （control group）， and a comparison was made between the two groups. The correlation of the expression level of each marker with tumor stage was analyzed， as well as the sensitivity and specificity of different tumor markers and combined measurement of multiple tumor markers in the diagnosis of gastric cancer.
Results The gastric cancer group had significantly higher serum concentrations of CA72-4， CEA， CA19-9， CA242， CA50， and CA125 than the control group （t=5.799-8.826，P<0.05）. The patients with stage Ⅲ-Ⅳ gastric cancer had significantly higher positive rates of CA72-4， CA19-9， and CA125 than those with stage Ⅰ-Ⅱ gastric cancer （χ2=4.661-9.952，P<0.05）. For the measurement of each serum tumor marker alone， CEA had the highest sensitivity （52.31%）， CA242 had the highest specificity （96.43%）， and CEA had the highest accuracy （64.75%）; for combined measurement， CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50 and CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125 had the highest sensitivity （85.77%）， CA72-4+CEA+CA19-9 had the highest specificity （78.57%）， and CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50 had the highest accuracy （82.50%）.
Conclusion Preoperative measurement of serum tumor markers is of great value for the diagnosis and judgment of gastric cancer， and exploration of more efficient and reasonable combinations for measurement can help improve the sensitivity and accuracy of diagnosis.
[KEY WORDS]stomach neoplasms; biomarkers， tumor; preoperative period; serologic tests; diagnosis
胃癌是全球范围内严重威胁人类健康与生命的常见恶性肿瘤之一，其在全球的发病率与病死率均居前5位[1]。胃癌起病隐匿、早期症状不明显，易被忽视，大多数病人发现时已发生腹膜转移或肝转移等恶性事件，严重影响了病人的预后。因此，早期诊断和治疗是提高胃癌病人5年生存率的关键，而血清肿瘤标志物是临床筛查肿瘤简单易行的常用指标，也是早期发现胃癌的重要方法之一。但目前尚未发现灵敏度和特异度均较高的胃癌肿瘤标志物。有研究表明，血清标志物的联合检测可明显提高对胃癌诊断的准确度[2]。本次研究在糖链抗原72-4（CA72-4）、癌胚抗原（CEA）以及糖链抗原19-9（CA19-9）等传统胃癌标志物的基础上，联合检测糖鏈抗原242（CA242）、糖链抗原50（CA50）及糖链抗原125（CA125）等，以探讨多种标志物联合检测在胃癌术前检查中的价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
胃癌组：选取2018年1月—2019年12月于青岛大学附属医院住院治疗及门诊确诊的胃癌病人260例，其中男144例，女116例;年龄36～86岁，平均（62.74±9.62）岁。所有病例均经组织病理学检查确诊为原发性胃癌，且未合并其他恶性肿瘤或者器官衰竭，3个月内均未发生过急性感染、急性心脑血管疾病以及严重创伤等，采血检验前均无手术、化疗、放疗及免疫治疗史。依据美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）2009年制定的恶性肿瘤TNM分期标准对胃癌病人进行分期，其中Ⅰ～Ⅱ期104例，Ⅲ～Ⅳ期156例。
对照组：选取同期于该院住院治疗及门诊确诊的良性胃病病人140例，其中男71例，女69例;年龄32～84岁，平均（62.16±10.41）岁。浅表胃炎92例，胃息肉28例，胃溃疡20例。
胃癌组与对照组均排除可引起CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125等指标变化的一些常见疾病，如慢性肝炎、胰腺炎等。
1.2 标本收集与检测
采集病人空腹静脉血5 mL，离心后分离血清用于检测血清肿瘤标志物。血清肿瘤标志物检测采用罗氏Cobas 602化学发光免疫分析仪（电化学发光法）及原装配套试剂。
1.3 统计学方法
使用SPSS 23.0软件进行数据统计分析。计量资料数据以±s表示，组间比较采用t检验;计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结? 果
2.1 两组血清肿瘤标志物浓度比较
胃癌病人血清CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125浓度明显高于对照组，差异均具有统计学意义（t=5.799～8.826，P<0.05）。见表1。
2.2 血清肿瘤标志物单项检测对胃癌的诊断价值
不同标志物诊断胃癌的灵敏度依次为CEA>CA72-4>CA19-9>CA50=CA125>CA242;特异度则依次为CA242>CA50>CA125>CA72-4=CA19-9>CEA;准确度依次为CEA>CA72-4>CA19-9>CA50>CA242=CA125。见表2。
2.3 血清肿瘤标志物联合检测对胃癌的诊断价值
在血清肿瘤标志物联合检测的多种组合中，灵敏度最高的为CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50和CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125（均为85.77%），特异度最高的为CA72-4+CEA+CA19-9（78.57%），准确度最高的为CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50（82.50%）。见表3。
2.4 不同分期胃癌病人血清肿瘤标志物的变化
Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人的血清CA72-4、CA125浓度均明显高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人（t=2.199、3.690，P<0.05），CA72-4、CA19-9和CA125的阳性率也均明显高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人（χ2=4.661～9.952，P<0.05）。见表4、5。
3 讨? 论
由于缺乏有效的早期诊断方法，大多数胃癌病人确诊时已是疾病晚期，丧失了最佳的手术时机。早诊断、早治疗对于提高胃癌病人5年生存率至关重要。目前胃癌的常规诊断方法主要是影像学检查，影像学检查主要用于初步诊断，且对操作人员以及检查仪器都具有较高的要求，漏诊和误诊的发生难以控制[3]。近几年，血清肿瘤标志物的应用越来越受到重视，虽然可用于胃癌诊断的肿瘤标志物有几十种，但绝大多数灵敏度低、特异度差，对胃癌的早期诊断难度较大。本次研究主要选择了CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125等几种临床常用的血清肿瘤标志物，在传统胃癌血清肿瘤标志物组合（CA72-4+CEA+CA19-9）的基础上联合检测其他的标志物，寻找更优的用于胃癌筛查和诊断的组合。由于胃癌病人就诊时的症状多为腹痛，与良性胃病相似，故本次研究选择良性胃病病人作为对照组。
3.1 不同血清标志物的诊断价值
肿瘤标志物指的是在肿瘤发生发展的过程中，由肿瘤细胞合成、释放或机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质，这类物质既可存在于肿瘤细胞和组织中，也可进入血液和其他体液中[4]。CA72-4是监测胃癌病人病情、评价疗效和判断胃癌转移的首选标志物，它对原发性胃癌的诊断价值优于CEA和CA199[5]。本文结果显示，胃癌病人的血清CA72-4浓度明显高于对照组，CA72-4诊断胃癌灵敏度为36.54%。且Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清CA72-4的浓度显著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，CA72-4阳性率的差异也具有统计学意义。原因可能是血清CA72-4水平与胃癌临床分期呈正相关以及其阳性与Ⅲ、Ⅳ期胃癌相关[5]。CEA是一种广谱肿瘤标志物，其单独检测不能作为诊断某种恶性肿瘤的特异度指标，临床上多结合其他指标共同判断[6]。正如本次研究中所呈现的，CEA单独检测时具有较高的灵敏度，但特异度较低，与其他标志物联合检测可明显提高诊断
的阳性率。本文结果显示，Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清中CA19-9表达的阳性率显著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，其可能的原因是血清CA19-9水平与胃癌病理分期密切相关[7]。有文献报道，CA242在胰腺癌等消化系统肿瘤中不易受肝功能以及胆汁淤积的影响，因此近几年常用于胃癌的辅助诊断中[8]。本文结果显示，血清CA242的单项检测虽灵敏度不高，但特异度优于其他5种标志物。之前已有文献报道，血清CA50检测对胃癌具有较高的相对特异度，故近几年来CA50在胃癌血清学检测中逐渐受到重视[9]。在本次研究中，CA50的诊断灵敏度高于CA242，诊断特异度高于CA72-4、CEA、CA19-9及CA125。CA125主要用于卵巢癌的协助诊断、疗效评估和病情变化监测，但它在胃癌、结直肠癌等肿瘤中也有一定的阳性率。本研究结果显示，Ⅲ～Ⅳ期胃癌病人血清CA125表达的阳性率显著高于Ⅰ～Ⅱ期胃癌病人，说明CA125在胃癌病人术前病情判断中具有一定的价值。总之，本次研究中的6种标志物均能有效区分胃癌与良性胃病病人，并且多项标志物的单独检测阳性与胃癌的病理分期相关。
3.2 血清标志物联合检测的诊断价值
既往研究证实，对疾病血清标志物进行优化组合并联合检测可提高疾病的阳性检出率[10]。在传统的CA72-4、CEA及CA19-9联合检测的基础上，本次研究联合检测了CA242、CA50及CA125等标志物，以寻找更优化便捷的诊断组合。
本文结果表明，相对于单项血清肿瘤标志物的检测，任何一个组合都可明显提高胃癌诊断的灵敏度及准确度，较高的阳性检出率更有利于胃癌的诊断。其中，灵敏度最高的组合是CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50以及CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50+CA125，特异度最高的组合是CA72-4+CEA+CA19-9，准确度最高的组合是CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50。选择灵敏度高的标志物组合有利于早期确诊并及时根据病人情况制定治疗方案，同时，能有效提高胃癌筛查的阳性率以防漏诊。而对于初诊为胃癌的病人，为降低其误诊率，可选择特异度高的组合进行进一步的确诊，以免给病人造成不必要的损害以及精神压力。本文结果显示，CA72-4+CEA+CA19-9+CA242+CA50联合检测可用于初步区分胃癌与良性胃病病人，而需要进一步筛查时可选择特异度较高的CA72-4+CEA+CA19-9联合检测，并结合影像学检查。
血清肿瘤标志物对肿瘤的辅助诊断、相关治疗方案制定、预后评估以及复发监测等具有越来越重要的参考价值。在胃癌的首选血清标志物CA72-4的基础上，再纳入CEA、CA19-9、CA242、CA50及CA125这5项消化道肿瘤标志物进行联合检测，提高了胃癌诊断的灵敏度、特异度以及准确度。相对于单项检测，联合检测可明显提高胃癌筛查的阳性检出率以及鉴别诊断的准确度，从而降低漏诊率及误诊率。同时，在胃癌病人的血清肿瘤标志物检测中针对单项标志物的阳性率进行分析，有利于不同分期胃癌病人的鉴别诊断。这都可以帮助临床医生以及病理医生做出更准确的诊断，对及时制订或调整治疗方案具有重要价值。寻找最优的联合检测组合，同时结合单项分析对病人的病情进行综合评价，不仅可以简化诊断检测的程序以及节省成本，同时还可以使各指标优势互补，对疾病做出更全面的评估，更有利于个体化精准医疗的开展。
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（本文编辑 马伟平）
