疏风解毒胶囊治疗慢阻肺急性加重期疗效的Meta分析

    孙梦华 吕健 黎元元 谢雁鸣 于丹丹

    摘要 目的：对疏风解毒胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD）的疗效及安全性进行系统评价。方法：选取国家知识基础设施数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、Sinomed、Embase、Medline、Cochrane Library等中英文数据库进行全面系统检索，筛选出疏风解毒胶囊治疗AECOPD的随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs），检索时限为各数据库建库至2019年5月。按照预先设定的纳入标准和排除标准，由2位研究者独立进行筛选文献、提取资料，并结合“Cochrane偏倚风险评估”工具对纳入的RCTs进行质量评价，且对纳入的研究使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果：最终纳入13篇RCTs，包括989例患者，其中观察组（西医常规治疗+疏风解毒胶囊）494例，对照组（西医常规治疗）495例。Meta分析结果显示：观察组总有效率优于对照组（RR=1.25，95%CI为1.16～1.35，P<0.000 01），更能提高氧分压（MD=5.65，95%CI为4.22～7.07，P<0.000 01），降低二氧化碳分压（MD=-2.70，95%CI为-3.88～-1.53，P<0.000 01），并且降低炎症介质水平，包括IL-8（MD=-8.29，95%CI为-9.48～-7.10，P<0.000 01）和TNF-α（MD=-6.30，95%CI为-7.11～-5.49，P<0.000 01）;不良反应方面，觀察组与对照组差异无统计学意义（OR=1.43，95%CI为0.44～4.61，P=0.55）。结论：基于现有证据，疏风解毒胶囊联合西医常规治疗可以提高AECOPD的临床疗效，且未发生严重不良反应。但由于纳入研究质量普遍偏低且数量少，以及存在发表性偏倚等诸多局限性，影响结论的可靠性，故其有效性和安全性尚需更多设计严谨、高质量的RCTs去提高证据质量级别。

    关键词 疏风解毒胶囊;慢性阻塞性肺疾病;急性加重期;随机对照试验;有效性;安全性;Meta分析;系统评价

    Abstract Objective：To evaluate the efficiency and the safety of Shufeng Jiedu Capsules for treating acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）.Methods：A comprehensive and systematic search was carried out in 7 Chinese and English databases in CNKI，VIP，Wanfang，Sinomed，Embase，Medline，and Cochrane Library，and the randomized controlled trial（RCT）of Shufeng Jiedu Capsules in the treatment of AECOPD was screened.The search time limit was from the establishment of each database to May 2019.According to the pre-set inclusion and exclusion criteria，a total of 2 researchers independently screened the literature，extracted data，evaluated the quality of the included RCTs combined with the “Cochrane Bias Risk Assessment” tool，and RevMan 5.3 software was used for the included studies to perform Meta quantitative analysis.Results：A total of 13 RCTs involving 989 patients were included.Among them，there were 494 cases in the test group（conventional Western medicine treatment+Shufeng Jiedu Capsules）and 495 cases in the control group（conventional Western medicine treatment）.Meta-analysis results indicated that the test group was superior to the control group in total efficacy [RR=1.25，95%CI（1.16 to 1.35），P<0.000 01]，increasing PaO2 [MD=5.65，95%CI（4.22 to 7.07），P<0.000 01]and reducing PaCO2 [MD=-2.70，95%CI（-3.88 to -1.53），P<0.000 01]，and decreased the level of inflammatory factors including IL-8 [MD=-8.29，95%CI（-9.48 to -7.10），P<0.000 01]，TNF-α（TNF-α）[MD=-6.30，95%CI（-7.11 to -5.49），P<0.000 01].There was no significant difference in adverse reactions between the test group and the control group [OR=1.43，95%CI（0.44 to 4.61），P=0.55].Conclusion：Based on available evidence，Shufeng Jiedu Capsules combined with conventional Western medicine treatment can improve the clinical efficacy of AECOPD，without serious adverse reactions.However，because the quality of the included studies is generally low and the number is small，and there are many limitations such as publication bias，which affects the reliability of the conclusions.Thus its effectiveness and safety still need more rigorous design and high-quality RCT tests to improve the evidence quality level.

    Keywords Shufeng Jiedu Capsules; Chronic obstructive pulmonary disease; Acute exacerbation; RCT; Effectiveness; Safety; Meta-analysis; Systematic review

    中图分类号：R289.5;R563文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.014

    慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD）简称慢阻肺急性加重期，发病特点多为起病急且病情重，呼吸困难、咳嗽、痰量增加甚至出现脓性痰是AECOPD常见的临床表现，与日常症状有很大不同，并且需要更换药物、改变治疗方法[1-2]。AECOPD是中老年人多发的呼吸系统疾病之一，其发病率和死亡率都较高，但治愈率却偏低。有研究表明，本病发病和急性加重的最主要机制是气道慢性非特异性炎症反应，有多种炎症介质参与[3]。虎杖、连翘、板蓝根、柴胡、败酱草、马鞭草、芦根、甘草是疏风解毒胶囊的主要组成成分，具有祛风清热，解毒利咽的功效。另外，现代药理学研究显示，该药可退热、抗炎、抗病毒，并且可以调节免疫系统[4]。近年來多项研究结果表明，疏风解毒胶囊对缓解AECOPD症状有一定的疗效[5-17]，但由于研究样本量大小不一、研究结果可推广性低。为此，本研究通过全面检索相关文献，系统评价疏风解毒胶囊治疗AECOPD的疗效与安全性，为其在临床上的应用提供循证医学的证据支持，将临床与科研并行，更好地服务于临床。

    1 资料与方法

    1.1 文献检索 选取国家知识基础设施数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、Sinomed、Embase、Medline、Cochrane Library等中英文数据库进行系统检索。查找关于疏风解毒胶囊治疗慢阻肺的随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCTs），限定文献发表时间为各数据库建库至2019年5月。中文文献通过题名或关键词进行检索，检索词包括慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢阻肺、疏风解毒胶囊;英文库则根据各个数据库的主题词结合自由词的方式进行检索，检索词包括Shufeng jiedu capsule、Shufeng jiedu、Chronic Obstructive Pulmonary Disease[Mesh]、COPD。此外，还检索了相关会议论文、学位论文等灰色文献。

    1.2 纳入标准

    1.2.1 研究类型 纳入RCTs，中英文不限。

    1.2.2 研究对象 经“慢性阻塞性肺病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）指南”诊断标准诊断或经“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）”诊断符合COPD，且属于急性加重期，无其他严重并发症的患者。观察组和对照组2组患者的基线均衡。

    1.2.3 干预措施 对照组给予AECOPD西医常规治疗（吸氧、抗生素、支气管扩张剂、祛痰剂及纠正电解质紊乱等），观察组是疏风解毒胶囊（口服，剂量和疗程不限）加常规治疗。

    1.2.4 结局指标 主要结局指标是临床总有效率;次要结局指标包括动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、不良反应发生率。

    1.2.5 质量评价标准

    纳入研究的文献质量评价均采用Cochrane偏倚风险评价工具，对所纳入文献的质量进行评估，具体包括7个条目：随机序列产生、分配隐藏、实施者和受试者双盲、对结局评估者实施盲法、数据结果完整性、选择性报告、其他偏倚，并对每个条目进行“低偏倚风险、高偏倚风险和偏倚性不确定”的结果判断。

    1.3 排除标准

    研究对象有严重并发症、原始数据不完整、数据不可利用以及数据未发表或重复的研究。

    1.4 诊断标准

    西医诊断主要参照“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）”或“GOLD指南”中的相关诊断标准。

    1.5 资料提取

    由2位研究者按照纳入与排除标准独自筛选相关文献，之后交替复核，如果意见存在分歧，则应该讨论解决或者由第3位研究者共同参与决定。首先将检索到的题录进行查重，此过程需导入Note Express软件中;然后通过阅读文题与摘要进行二次查重，即人工查重，并排除明显不相关文献;最后通读全文确定符合纳入标准的文献。对最终所纳入文献进行资料提取，需制定数据提取表，提取的主要信息包括：第一作者、文献发表年份、样本量、干预措施、治疗疗程、结局指标及药品不良反应/事件。

    1.6 统计分析

    1.6.1 数据处理 运用RevMan 5.3软件（Cochrane协作网提供）对相关数据进行处理，计数资料的效应量应用相对危险度（Relative Risk，RR）及其95%置信区间（Confidence Interval，CI）表示;连续性变量资料的效应量，当度量衡单位一致时用均数差（Mean Difference，MD），度量衡单位不一致时选用标准化均差（Standardized Mean Difference，SMD）及其95%CI表示。

    1.6.2 异质性检验 应用χ2检验进行异质性检验，若P>0.1，I2≤50%时，表明具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析;若P≤0.1，I2>50%时，表明各组间有显著异质性，分析原因并去除明显异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析;如果异质性依然较大，则应根据需要采取描述性分析或亚组分析。如果某结局指标所纳入的文献≥10篇，则可通过绘制漏斗图观察结果是否存在潜在的发表偏倚或小样本效应。

    1.6.3 敏感性分析 主要用于判断Meta分析结论的可靠性。在进行Meta分析时，通过改变合并效应量模型及逐个剔除文献后重新合并分析数据，与变更前的合并统计量比较。如果前后结果一致，则属于低敏感性，表明Meta分析结果稳定;如果二者变化较大甚或截然相反，则属于高敏感性，表明结果不稳定，故结论部分论述应当谨慎。

    2 结果

    2.1 文献筛查结果

    检索7个数据库共获得78篇相关文献，均为中文文献，经过初筛、复筛等逐层筛选，最终共纳入13篇RCTs。文献具体筛选流程见图1。

    2.2 纳入研究的基本信息及方法学质量评价

    共纳入13个研究，涉及989例患者，包括观察组494例，对照组495例，纳入研究的基本信息具体见表1。纳入的所有文献中均出现“随机”字样，其中3篇提及随机数字表法[15-17]，4篇按照入院时间或就诊顺序随机分组[7-8，12-13]，其余未给出随机方法[5-6，9-11，14]，偏倚风险较高;2篇报道“退出/脱落”病例[9，11]，但缺失数据不影响结果分析;所有研究均未描述随机隐藏及是否采用盲法，不能确定是否存在主观因素导致的测量偏倚等影响试验结果;纳入的研究均查不到研究方案，可能没有进行注册，故无法判断是否存在选择性偏倚;另外，所有研究均无法确定是否存在潜在的其他偏倚。因此说明，纳入的所有文献方法学质量普遍较低，从而影响研究结论的真实性与可靠性。风险偏倚评价结果见图2。

    2.3 Meta分析结果

    2.3.1 总有效率 13个研究对临床疗效进行了描述[5-17]，对纳入研究进行异质性检验分析，结果显示同质性较好（P=0.87，I2=0%），因此采用固定效应模型进行Meta分析。2组比较差异有统计学意义，说明就总有效率而言，观察组高于对照组（RR=1.25，95%CI为1.16～1.35），P<0.000 01）。见图3。

    2.3.2 血气分析 4个研究报道了氧分压（Partial Pressure of Oxygen，PaO2）、二氧化碳分压（Partial Pressure of Carbon Dioxide，PaCO2）的比较[11-14]。结局指标为PaO2，对纳入研究进行异质性检验发现各研究间具有同质性（P=0.50，I2=0%），因此采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，觀察组与对照组相比，可以提高PaO2，差异有统计学意义（MD=5.65，95%CI为4.22～7.07，P<0.000 01）。见图4。结局指标为PaCO2，同样对相关研究进行异质性检验，发现各研究间同质性突出（P=0.43，I2=0%），故亦采用固定效应模型进行分析。结果显示，观察组与对照组相比，可以降低PaCO2，差异有统计学意义（MD=-2.70，95%CI为-3.88～-1.53，P<0.000 01）。见图5。

    2.3.3 炎症指标 3个研究报道了白细胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）的比较[15-17]，经异质性检验分析，纳入研究具有同质性（P=0.90，I2=0%），因此采用固定效应模型进行合并分析。结果提示，观察组与对照组比较，差异有统计学意义（MD=-8.29，95%CI为-9.48～-7.10，P<0.000 01），说明观察组可明显改善IL-8。见图6。4个研究对肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）进行了描述[14-17]，异质性检验发现纳入研究同质性明显（P=0.38，I2=3%），因此亦采用固定效应模型合并分析。结果提示，观察组与对照组比较，差异有统计学意义（MD=-6.30，95%CI为-7.11～-5.49，P<0.000 01），说明观察组可显著改善TNF-α。见图7。

    2.3.4 不良反应发生率 9个研究对不良反应进行了报道[5-7，9-10，12-14，16]，对其进行异质性检验发现各研究间具有同质性（P=0.75，I2=0%），因此采用固定效应模型进行分析。结果表明，观察组与对照组的不良反应差异无统计学意义（OR=1.43，95%CI为0.44～4.61，P=0.55）。见图8。纳入研究中仅有4项研究对出现的不良反应/事件情况进行了详细描述，出现的不良反应报道有恶心及腹泻。疏风解毒胶囊说明书描述的不良反应是偶见恶心，未见其他不良反应，故出现腹泻的机制尚不淸楚，因观察组和对照组均有腹泻发生，所以可能与合并用药有关。

    2.4 文献发表偏倚评价

    采用RevMan 5.3软件对临床总有效率指标绘制倒置漏斗图，通过漏斗图的对称性判断发表偏倚情况。结果显示：纳入的研究数量不多，且图中的点在中线2侧分布不对称，表明存在一定的发表偏倚，可能与纳入文献数量相对较少且均为中文文献，存在一定的语言发表偏倚有关，也可能因为存在小样本且结果为阴性的研究未发表。故小样本研究效应并不能完全避免。如果想要得到更加可靠、证据更加充足的结论，仍然需要大量严谨的大样本研究数据来证明。见图9。

    3 讨论

    3.1 研究局限性

    通过对纳入的所有文献进行方法学质量评价，发现原始RCTs质量普遍偏低，降低证据力度，很大程度上可能会影响研究结果，因此存在一定的局限性。本研究仅纳入13篇文献，数量少，并且全部为中文文献，没有结合其他语种的临床研究结果，结论很大可能会受到地域的影响[18]。纳入研究的方法学质量偏低，可能会产生选择性报道，偏倚风险较高，降低了本研究结果的证据力度，进而影响研究结论的真实性。主要结局指标临床总有效率为复合结局指标，疗效判定参考标准既不统一，也难以得到公认。并且结局指标选择不全面，可能会影响本研究结果的可靠性。安全性方面数据较少，虽然研究结果显示观察组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义，但疏风解毒胶囊治疗AECOPD的安全性还需结合其不良反应情况进一步探讨。临床用药仍应注意其安全性，合理用药。各研究中疏风解毒胶囊的用法用量均在说明书范围之内，但仍不能排除因剂量或疗程的差异而影响药物的疗效的可能性，从而对研究结果造成影响。

    3.2 研究展望

    在现有系统评价的基础上，将来的临床研究设计应尝试以肺功能作为结局指标，并长期随访某段时间内的复发率或死亡率，以此作为结局指标进行研究，可以更充分全面地論证疏风解毒胶囊治疗AECOPD的疗效，从而也使结论更加可靠[19]。在未来的临床研究中，研究者每个环节都应当严格按照相应的国际标准来开展实施，例如在方案设计方面应遵循系统评价和Meta分析方案的优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis Protocols，PRISMA-P），以根据相关要求对偏倚风险加强控制;并且需要在国际系统综述注册平台（PROSPERO，https：//www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/）网站上注册相关信息，提高临床研究过程的透明化，加强对临床研究的管理控制;方法学上参考多系统评价评估问卷（Assessment of Multiple Systematic Reviews，AMSTAR）量表，报告规范上参考系统综述和Meta分析优先报告的条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）声明，以提高研究的可靠性和客观性[20]。设计的RCTs应严格遵循随机双盲对照原则，以提高研究的质量和水平，使试验结果更加真实、可靠;客观地运用国际上通用的疗效指标，更易于获得国际认可[21]。

    4 结论

    对纳入的所有研究进行分析显示，治疗AECOPD时，在西医常规疗法的基础上加用疏风解毒胶囊可以显著提高临床总有效率，提高患者的PaO2，降低PaCO2，并且在改善其炎症反应方面也有显著疗效，尚未发现严重不良反应病例。但因所纳入的文献质量偏低，导致结论的真实可靠性受到影响，故其安全性还需大量临床研究进一步证实。因此今后仍需开展更多高质量、设计严谨的多中心、大样本RCTs，提供更真实客观的参考数据来支持本研究的结果，以更好地指导临床用药。

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    （2019-12-12收稿 责任编辑：张雄杰）