基于“大气”理论论治高危特发性膜性肾病

    张林 薛小琴 胡樱丽

    摘要 膜性肾病（Membranous Nephropathy，MN）是一种慢性肾脏疾病，发病高峰期在30～50岁，60%～80%膜性肾病表现为肾病综合征。特发性膜性肾病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN），约占膜性肾病的2/3，根据尿蛋白的量可以分成低危、中危、高危3个等级。中医学认为，“大气”亏虚是高危IMN的发病原因，进而导致“大气”“滞而不运、脱而不升、散而不聚”的病理状态，临床根究“大气”的不同病理状态，可以从“补气清源、活血澄源、固肾复源”3方面来治疗高危IMN，对临床有一定指导意义。

    关键词 高危;特发性膜性肾病;大气;蛋白尿;感染;血栓栓塞

    Abstract Membranous Nephropathy（MN） is a kind of chronic nephritic disease.The peak period of onset is from 30 to 50 years old，and 60% to 80% of membranous nephropathy is characterized by nephrotic syndrome（NS）.Idiopathic Membranous Nephropathy（IMN） accounts for about 2/3 of membranous nephropathy.According to the amount of urine protein，it can be divided into three grades：the low，medium and high-risk.TCM holds that “Da Qi” deficiency is the etiology of high-risk IMN，leading “Da Qi” to the pathology of “delay shipment，and do not rise，but not to get together”.Clinical research on the different pathological states of “Da Qi” shows that high-risk IMN from three aspects of “tonifying qi and clearing the source，promoting blood circulation and clarifying the source，and strengthening the kidney and restoring the source”，which has certain guiding significance for clinical practice.

    Keywords High risk; Idiopathic membranous nephropathy; Da Qi; Proteinuria; Infection; Thromboembolism

    中圖分类号：R242文献标识码：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.07.018

    膜性肾病是以肾小球毛细血管袢上皮大量免疫复合物弥漫性沉积、肾小球基底膜增厚伴“钉突”改变为病理特征的肾小球疾病[1]。一项北京的单中心研究2008—2018年4 056例肾脏穿刺发现IMN患者表现为肾病综合征患者（76.7%）[2]。IMN部分患者疗效欠佳，容易复发，我们根据临床跟师体会，从“大气”论治高危IMN[3]，临床疗效满意。现报道如下。

    1 IMN的危险因素与治疗局限

    IMN治疗的首要目的是减少尿蛋白，稳定肾功能。KDIGO指南对免疫抑制剂的使用也做了相关限制，糖皮质激素联合烷化剂仍然是目前治疗的首选，但是对于中高危险的肾功能不全患者，钙调磷酸酶抑制剂、小剂量糖皮质激素、烷化剂应慎重考虑，避免加重肾损伤[4]。研究发现，激素加环孢素的5年复发率达32%，激素加环磷酰胺的5年复发率为6%[5]，不良反应多。临床上，由于患者经常复发或者长期环磷酰胺累积量达峰值，钙调磷酸酶抑制剂不可忽视的肾脏毒性[6]，以及钙调磷酸酶抑制剂停药后的较高复发率[7]，临床对IMN复发患者免疫抑制剂的选择应谨慎选择。

    研究发现，低血清白蛋白，脂蛋白水平和肌酐是IMN的危险因素[8-9];高胆固醇、高血压、肾间质炎症细胞浸润及肾小球硬化是肾小球滤过率下降的危险因素[10];IMN终末期肾功能衰竭的危险人群是老年男性（>60岁）[11]。独立危险因素最终均可引起病情复发，或者并发感染，静脉血栓形成，甚至进展成终末期肾病，因此，控制或延缓IMN患者尿蛋白，血清白蛋白、血脂、肾小球滤过率的进一步发展是预防IMN复发的关键所在。

    2 “大气”初探与IMN中医认识

    “大气”之名初见于《黄帝内经》。其义有三：一为造化之气，即自然界之清气。《素问》“岐伯曰：大气举之也。燥以干之，暑以蒸之，风以动之，湿以润之，寒以坚之，火以温之。”二为宗气。《灵枢》云：“其大气之抟而不行者，积于胸中，命曰气海，出于肺，循喉咽，故呼则出，吸则入。”三为邪气。《灵枢》“黄帝曰：大气入于藏府者，不病而卒死矣。”此处认为是邪气。《金匮要略》：“阴阳相得，其气乃行;大气一转，其气乃散。”原文是水肿病在气分的治则，意为人体大气运转正常，则阴寒邪气就会自动消散，从而阴阳平衡，此处的大气是指胸中宗气，水肿是IMN患者最突出的表现，张谈曾报道过用“转大气”之法来治疗急性肾小球肾炎导致的水肿[12]，可见用“转大气”之法来治疗肾脏是有一定意义的。本研究认为“转大气”的治疗方法同样适用于IMN，只不过此时IMN的水肿不仅在气分，还涉及血分，治疗上不仅需要补宗气，还需除邪气、填精气。

    IMN多属于中医水肿、尿浊、虚劳等范畴，诸多医家认为该病多与脾肾两虚有关。肾为主水之脏，肾虚则膀胱气化失司，水湿外溢致颜面、四肢水肿;肾虚藏精失司，则精气下泄，故可见蛋白尿。脾肾作为先后天之本，二者在水液代谢过程中均具有重要地位，因此认为脾肾亏虚是IMN的基本病机，脾肾亏虚，不能行水，水道运行不利，血行缓慢，久积成瘀，如《血证论》的“病水者未尝不病血”之说;精气外泄，气为血之帅，正气不足，气虚推动无力，血行不畅而瘀滞。正如《读医随笔·虚实补泻论》谓：“叶天士谓久病必治络，病久气血推行不利，血络之中必有瘀凝……”故IMN多有瘀血[13]，瘀血阻碍人体正常气机的运行，是人体致病的邪气。

    3 从“大气一转，其气乃散”治疗高危IMN

    IMN高危患者人体精微物质丢失过多，不仅仅表现脾肾亏虚，瘀血内生，还有一派气脱之像，患者体内气机虚脱逆乱，随时会危及生命。高危IMN患者病情缠绵难愈，容易复发，大部分患者预后欠佳，中医药具有多途径，多靶点，多通路的优势，对于IMN的治疗具有得天独厚的优势，能减轻西药的不良反应，改善患者生命质量。根据《金匮要略》：“夫病痼疾加以卒病，当先治其卒病，后乃治其痼疾。”临床高危IMN的“大气”多是“脱而不升、滞而不运、散而不聚”的病理状态。此处的“转气法”先大补元气扶正气;兼活血化瘀除邪气;后固肾填髓复精气，故临床从“大气”治疗高危IMN共有三法：一补气清源，二活血澄源，三固肾复源。

    3.1 补气清源 《本草纲目》卷五十二：“故曰气者血之帅也。气升则升，气降则降;气热则行，气寒则凝。”中医认为“气为血之帅，血为气之母”，补气使血有所化，活血助气能行，气能摄血，气能行血。《素问·六节藏象论》云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”IMN高危患者不仅仅脾肾不足，全身一派气脱之像，此处的气脱之像不仅严重地影响患者疾病的进展和预后，甚至会危及患者生命，根据急则治标，缓则治本的原则，应大补元气，先救气脱，再治气虚。对于气脱，临床常用大剂量黄芪，人参之属，补胸中宗气之脱，恩师在临床中黄芪有时候能用至200 g，可以補气清源，宗气能足，运化有权，气血能生，则生机自现。

    3.2 活血澄源 “久病入络”学术思想最早出现于春秋战国时期的《黄帝内经》。《素问·调经论》有言：“五脏之道皆出于经隧，淤血阻络，血气不和，百病乃变化而生。”清代叶天士继承和发扬了前代的学术成果，明确提出了“久病入络”和“久痛入络”的观点，认为患者失治误治，或病势缠绵，日久不愈，只要邪气久羁，必然伤及血络，而成络病。强调“初为气结在经，久则血伤入络”，IMN患者病情迁延日久，缠绵难复，病邪深入，血络受病，瘀血内生。曹式丽教授认为膜性肾病的病位在肾络，病机关键为肾络郁滞，瘀血阻塞肾络，从络论治是治疗膜性肾病的重要原则[14]，一般活血药恐不能深达病灶，须加水蛭，土鳖虫，蜈蚣，全蝎等虫类药方能活血搜风剔络，祛除瘀邪，借虫蚁游走之力活血化瘀。

    3.3 固肾复源 明代医家李中梓的《医宗必读·虚痨》曰：“水为万物之源元，土为万物之母，二脏安和，一身皆治，百病不生。”李中梓提出脾肾有“互赞之功能”，认为脾肾之间存在着相辅相成的协同和辅助关系。IMN基本病机是肾虚开阖失畅，脾虚运化无权，气不能化水，在引起湿停的基础上发为本病，所以治疗上必须标本兼顾，固肾复源，补脾益肾，水有源则活，精气有源则畅行。在IMN的临床治疗中，恩师常以金樱子，酒萸肉，五味子之类酸收归肾之品固肾填精，以白术，苍术，茯苓之品顾护脾脏，脾肾互赞，精气能安。

    3.4 临床常用组方 对于高危IMN患者，恩师常选择补气活血固肾之法贯穿治疗的始终，恩师根据多年经验，根据“大气”的“脱而不升、滞而不运、散而不聚”的病理状态，自创三源汤，包括“补气清源汤”“活血澄源汤”“固肾复源汤”。“补气清源汤”君用大剂量黄芪、人参、党参扶正气脱;臣炒白术、陈皮、半夏助气能行，顾护中焦，脾胃安和，坐镇中州，补气而不滞;佐清风藤、络石藤、防己祛风除湿;丹参、桃仁、水蛭活血化瘀，搜风剔络。“活血澄源汤”君用土鳖虫、水蛭、桃仁、红花之类活血化瘀;臣黄芪、党参补气而有源，活血而不伤气;金樱子、芡实、黄精、覆盆子补肾填精。“固肾复源汤”君以金樱子、芡实、五倍子、五味子、山萸肉固肾填精;臣以黄芪、党参、炒白术助气能生;佐以水蛭、桃仁、红花活血化瘀。临床研究发现，补气清源汤中的代表药黄芪对促进血浆蛋白合成，减轻水肿症状、尿蛋白漏出和改善微循环有较好的效果[15]，可增加机体体抗力，减少感染。活血澄汤中的代表药水蛭早已被证实含有凝血酶抑制剂[16]，与凝血酶形成不可逆的复合物，并抑制血栓的形成。固肾复源汤的代表药物芡实及金樱子均具有降低蛋白尿的作用[17]。

    4 经典案例

    某，女，51岁，2020年1月5日门诊初诊。主诉：双下肢水肿3月余，加重5 d。现病史：患者3月前无明显诱因出现双下肢水肿，就诊于某三甲医院，查尿常规：潜血3+，尿蛋白3+，24 h尿蛋白11 g;肾脏活检：Ⅱ期膜性肾病;考虑“慢性肾小球肾炎，肾病综合征，特发性膜性肾病”，对症治疗好转后出院，出院至今规律口服他克莫司片1.5 mg，2次/d，出院后患者双下肢间断水肿，5 d前水肿蔓延至全身。刻诊：患者精神萎靡，面色白光白，全身水肿，四肢乏力，腰膝酸软，已绝经，纳差，夜尿频多，尿中泡沫，大便调，舌质淡白、苔薄少，脉细弱。门诊化验：生化：ALB 26.9 g/L，TP 54.6 g/L，TC 6.04 mmol/L，CREA 32.3 μmol/L，eGFR 124 mL/min/m2，余项正常;24 h尿蛋白8.61 g;尿常规：BLD3+，PRO4+;尿酶四项：NAG89U/L，GAL47U/L，LMPT11 g/L，U-mABL10 014 mg/L。

    西医诊断：慢性肾小球肾炎，肾病综合征，特发性膜性肾病，高脂血症。中医诊断水肿病，辨证为气虚血瘀，脾肾亏虚证。处方：黄芪90 g、党参30 g、土鳖虫20 g、水蛭9 g、石菖蒲20 g、萆薢30 g、茯苓15 g、陈皮10 g、白术10 g、神曲10 g、防风6 g、莲须10 g。共7剂，每日1剂，水煎服。西药口服他克莫司片1.5 mg，2次/d。方中黄芪、党参大补元气，急救气脱，共为君药;佐以陈皮使补气而不滞;土鳖虫、水蛭，以活血通络，化瘀消癥，共为臣药;萆薢、菖蒲、茯苓，以通利水道，利水渗湿;白术、神曲健脾利胃，固护中焦;防风与萆薢共祛内外之风，预防外感。

    2020年1月12日二诊：面色淡白，乏力减轻，仅双下肢轻度指凹性水肿，精神好转，夜尿及溲中泡沫减少;舌质淡红，苔少，脉沉细。复查24 h尿蛋白4.54 g，尿酶四项：NAG26 U/L，GAL15.1 U/L，LMPT4.16 g/L，U-mABL 3 599 mg/L;尿常规：BLD2+，PRO3+。原方土鳖虫加至30 g，黄芪加至100 g，加炒麦芽10 g，防风加至10 g。共14剂，每日1剂，水煎服。患者症状好转，据此实验室检查结果，患者已从高危IMN降为中危，气脱之像缓解，考虑尿蛋白虽已减少，气仍不足，继续投以补气药。

    2020年1月26日三诊：患者面色转红润，水肿减轻，神志清晰，精神好转，夜尿及溲中泡沫减少，舌质淡红，苔薄少，脉沉细。复查：24 h尿蛋白3.72 g，尿酶四项：NAG14.6 U/L，GAL4.2 U/L，LMPT 5.3 g/L，U-mABL 4 127 mg/L;尿常规：BLD2+，PRO3+。原方加芡实15 g、金樱子20 g、五味子10 g、五倍子15 g。共14剂，每日1剂，水煎服。患者症状好转，体征平稳，正气渐复，此时是固肾填精的好时机，以芡实、金樱子、五味子、五倍子补肾固精。

    2020年2月19日四诊：面色红润，水肿未复发，舌质淡红，苔薄少，脉沉细。复查：NAG10 U/L，GAL4 U/L，LMPT5.8 g/L，U-mABL2 177 mg/L;尿常规：BLD2+，PRO3+;24 h尿蛋白1.56 g;生化：ALB34 g/L，TP62 g/L，TC5.7 mmol/L，CREA 33 μmol/L，eGFR125 mL/min/m2，余项均正常。原方去防风，共14剂，每日1剂，水煎服。患者正气已复，根据化验指标，已从IMN中危转为低危，因患者恐惧他克莫司，结合病情，准许停用他克莫司片[2]。

    现患者体征平稳，24 h尿蛋白控制在1.5 g左右，2周左右门诊随诊。

    按语：“大气一转，其气乃散。”正所谓“有形之血不能速生，无形之气所当急固。”大剂量的补气药，可以力挽狂澜，补气固脱，使有形之血生于无形之气。本案例中，一诊患者一派气脱之像，用90 g的黄芪，其目的就是大补元气，气足则能固，能固则精微不外泄，兼用活血法祛除瘀邪;二诊时，24 h尿蛋白已经从8.61 g减至4.54 g，考虑患者依然气虚，在原方基础上黄芪，土鳖虫，再加麦芽助后天运化。三诊患者正气渐复，此时才是固肾培元之机，加芡实，金樱子，五味子之类以补肾固精。四诊患者正气已复，已能抗邪，去防风。

    5 讨论

    大量蛋白尿及水肿是IMN常见临床表现，常表现为肾病综合征，且反复出现，难以控制。蛋白质是人体的精微物质，宜藏不宜泻，宜升不宜降，人体脾肾两虚，肾失封藏，脾不升清，蛋白质从肾脏流失，发病为IMN。高危IMN患者由于蛋白的大量丢失，导致正气虚脱，瘀血内生，根据“急则治其标，缓则治其本”的原则，患者此时病情危急，单用健脾益肾法已经不能治标，必须投以大剂量黄芪、人参之类扶正固脱，兼用活血药化瘀消癥，静待正气恢复后固肾填精，滋后天以养先天。

    感染是IMN患者最常见的并发症，也是患者肾病综合征复发及对治疗无反应的原因。其发生与低蛋白血导致的蛋白质营养不良、免疫功能紊乱有关。补气药的代表黄芪能显著地减少尿蛋白[18]。补气清源法可以预防感染，改善人体免疫功能。临床恩师常用大量黄芪给IMN高危患者补气，其一纠正气脱;其二固表防邪，预防外感;其三能行水消肿。

    血栓栓塞是公认的肾病综合征的并发症，在高危IMN患者中亦常见。活血化瘀的代表药物水蛭早已被证实含有凝血酶抑制剂[19]，与凝血酶形成不可逆的复合物，并抑制血栓的形成。活血澄源法可以防血栓，破瘀血。临床恩师多用水蛭，土鳖虫，地龙破血通经，逐瘀消癥。且补气活血同用，使补气而不滞，活血不伤气。

    蛋白尿作为IMN的重要症状，是影响IMN预后的重要危险因素之一[20]。固肾复源法可以降低患者尿蛋白。恩师常用芡实、金樱子、五味子、五倍子之类。金櫻子醇的水提取物可显著降低被动型Heymann肾炎大鼠的尿蛋白、肌酐，升高血浆白蛋白并能改善肾脏病理的损伤[18]。IMN高危患者病情危急，病情变化迅速，发掘中西医联合治疗优势并应用于临床，能更好地预防并减轻患者急危重症的发生，改善患者的生命质量。

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    （2020-07-21收稿 责任编辑：芮莉莉）