多西环素与四环素在根除幽门螺杆菌治疗中的临床疗效与安全性研究
左毅 林金球 何锋 农金飞 梁列新 赵军
【摘要】?目的?比較多西环素与四环素在四联方案根除幽门螺杆菌感染中的疗效和安全性。方法?选取经行14C呼气试验检查明确为幽门螺杆菌感染的患者110例，按随机数字表分为多西环素组（n=55）及四环素组（n=55），多西环素组给予雷贝拉唑10 mg，bid+胶体果胶铋200 mg，bid+呋喃唑酮0.1 g，bid+多西环素0.1 g，bid;四环素组给予雷贝拉唑10 mg，bid+胶体果胶铋200 mg，bid+呋喃唑酮0.1 g，bid+四环素0.5 g，tid;疗程均为14天。治疗结束后停药1个月，再次行14C呼气试验检查确定治疗效果，比较两组幽门螺杆菌的根除率，记录两组病人的不良反应，并计算两组治疗的成本-效果比（C/E）。结果?多西环素组根除率为92.16%，四环素组根除率为90.00%;多西环素组和四环素组不良反应发生率分别为 7.3%（4/55）、9.1%（5/55），二者在根除率及不良反应方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。多西环素组C/E值为145.90，四环素C/E值为160.41，多西环素组的C/E值较低，性价比更高。结论?含多西环素的四联疗法在根除幽门螺杆菌感染上具有较理想的根除率、良好的安全性以及更好的性价比，尤其值得在基层医院推广。
【关键词】?多西环素;四环素;幽门螺杆菌感染
中图分类号：R573.6???文献标志码：A???DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.02.013
【Abstract】?Objective?To compare the efficacy and safety of doxycycline and tetracycline in the eradication of Helicobacter pylori infection in the tetralogy therapy. Methods?110 patients with Helicobacter pylori infection， who had been identified by 14 C-urea breath test （14C-UBT）， were divided into doxycycline group （n = 55） and tetracycline group （n = 55） according to random number table. The doxycycline group were treated with rabeprazole （10 mg）， bid + colloidal bismuth pectin （200 mg）， bid + furazolidone （0.1 g）， bid + doxycycline （0.1 g）， and bid. And the tetracycline group were treated with rabeprazole （10 mg）， bid + colloidal bismuth pectin （200 mg）， bid + furazolidone （0.1 g）， bid + tetracycline （0.1 g）， tid. Both groups were treated for 14 days. One month after the end of treatment， 14C-UBT was performed again to determine the therapeutic effect. The eradication rate of Helicobacter pylori was compared between the two groups， the adverse reactions of the two groups were recorded， and the cost-effectiveness ratio （C/E） of the two groups was calculated.Results?The eradication rate of the doxycycline group was 92.16%， and that of the tetracycline group was 90.00%， the incidence of adverse reactions in the doxycycline group and the tetracycline group was 7.3% （4/55） and 9.1% （5/55）， respectively， and there was no statistically significant difference in eradication rates and adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. The C/E value of the doxycycline group was 145.90， and that of tetracycline group was 160.41， the C/E value was lower and cost performance was higher in the doxycycline group. Conclusion?Tetralogy therapy containing doxycycline has ideal eradication rate， good safety and better cost performance in the eradication of Helicobacter pylori infection， which is especially worthy of clinical promotion in primary hospitals.
【Key words】?doxycycline; tetracycline; Helicobacter pylori infection
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一种螺旋形，革兰氏染色阴性的微需氧细菌，最早由澳大利亚学者WARREN和MARSHALL于1983年发现[1]，迄今已与人类共存了相当长的时间。幽门螺杆菌感染会在所有定植者中引起慢性活动性胃炎[2]，最常见的有萎缩性胃炎、消化性溃疡[3]。1994年幽门螺杆菌已被世界卫生组织癌症研究机构（IARC）定义为Ⅰ型致癌物[4～5]，其参与胃癌（GC）、胃黏膜相关淋巴样组织（MALT）淋巴瘤[1]的发生及发展。而根除幽门螺杆菌后，消化性溃疡的复发率明显下降，同时也可明显降低胃癌，尤其是肠型胃癌的发生率[6]。目前国内根除幽门螺杆菌方案推荐两种抗生素+铋剂+PPI的四联疗法，抗生素共有6种，常用的抗生素是阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑[7]。而克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑存在较高的耐药率，且呈上升趋势[8]，四环素和呋喃唑酮因使用较少，耐药率低，根除率高，因此得到推荐，但是，四环素的副作用较大，对肝肾功能有影响，获得也不容易。多西环素为四环素的升级产品，较四环素易获得，抗菌作用较四环素强2～4倍，而副作用则相对减少，可用于肾功能不全患者，在根除幽门螺杆菌治疗方面，多西环素的用量较小，也取得了一定疗效[9]，但目前这方面的研究不多。本研究选取幽门螺杆菌感染患者110例，通过对比研究多西环素及四环素在根除幽门螺杆菌治疗中的疗效及不良反应，为临床用药提供依据。
1?资料与方法
一般资料?选取我院2019年3月～10月幽门螺杆菌感染患者110例，按随机数字表分为多西环素组与四环素组。多西环素组55例患者中，男32例，女23例;年龄18～70岁，平均（44.93±16. 44）岁。四环素组55例患者中，男33例，女22例;年龄18～68岁，平均（45.55±15.00）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2?纳入与排除标准?纳入标准：①临床资料完整、有效;②经14C呼气试验检查确诊幽门螺杆菌感染;③年龄为18～70周岁，男女不限。排除标准：①有消化性溃疡严重并发症者;②有胃肠道外科手术史者;③有药物过敏者;④蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者）;⑤妊娠、哺乳期女性;⑥精神疾病患者;⑦有严重心、肺、肝、肾、脑等重要器官疾病者。本研究经凭祥市人民医院伦理委员会审核通过，所有入选者均签署知情同意书。
1.3?治疗方法?治疗前要求两组患者停用抑制胃酸药物，如质子泵抑制剂至少2周，停抗菌药物、铋剂等至少4周。多西环素组应用胶体果胶铋+雷贝拉唑+呋喃唑酮+多西环素四联方案。四环素组应用胶体果胶铋+雷贝拉唑+呋喃唑酮+四环素四联方案。具体用法：①胶体果胶铋胶囊（100 mg/粒，0.54元/粒，湖南华纳大药厂，国药准字H20045248），餐前30分钟口服，200 mg/次，2 次/天;②雷贝拉唑肠溶胶囊（10 mg/粒，3.44元/粒，珠海润都制药，国药准字H20050228），餐前30分钟口服，10 mg/次，2 次/天 ;③呋喃唑酮片（0.1 g/片，0.085元/片，山西云鹏制药有限公司，国药准字H14023937），餐后口服，0.1 g/次，2 次/天;④多西环素片（0.1 g/片，0.195元/片，广东华南药业集团有限公司，国药准字H44025005），餐后服用，0.1 g/次，2 次/天;⑤四环素片（0.25 g/片，0.183元/片，广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020690），餐后口服，0.5 g/次，3次/天。所有患者均连续治疗2周。所用的14C呼气试验设备：海得威HUBT-20P幽门螺杆菌测试仪。
1.4?观察指标及判定标准?①对比两组患者幽门螺杆菌根除率：两组患者服药2周后停药1个月，再行14C呼气试验检查，根据检测标准以检测值50为临界值，大于50为阳性，小于50为阴性。阴性者根除成功，阳性者根除失败。分析比较幽門螺杆菌的根除率应用意向性治疗分析（intention-to-treat，ITT）和符合方案集分析（per-protocol，PP）两种方法[10～11]。ITT分析的总人数应该为所有服用了至少一次治疗药物的人数，而PP分析的总人数包括按照规定完成治疗方案和随访的人数。 幽门螺杆菌根除率的计算方法：根除率=（幽门螺杆菌根除成功的例数/该组的总例数）×100%。②对比两组患者不良反应发生情况，包括上腹不适、腹胀、腹痛、恶心、食欲下降、味觉减退、头晕等。
1.5?成本-效果评估?两组方案经济效益评价使用成本-效果分析法（cost effectiveness analysis，CEA）[12]进行。成本-效果比（C/E）=完成1个疗程的药物总费用/幽门螺杆菌根除率。药品价格按照凭祥市人民医院 2019 年10 月的价格标准进行计算;而效果以幽门螺杆菌根除率（PP分析根除率）为衡量指标。C/E比值越小，代表单位效果所需成本越低，则该方案越有益。
1.6?统计学方法?采用 SPSS 18.0 统计软件进行数据处理。幽门螺杆菌根除率分别以符合方案分析（per-protocol，PP）和意向性分析（intention-to-test，ITT）表示，计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2 检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。
2?结??果
2.1?两组幽门螺杆菌根除率比较?多西环素组2例患者失访，未能复查，2例患者未按规范服药，未按时完成治疗并复查，51例完成治疗并复查的患者中，有47例成功根除，4例未能根除;四环素组2例患者失访，未能复查，1例患者未按规范服药，未按时完成治疗并复查，1例患者因恶心明显中断治疗，1例患者因头晕明显中断治疗，50例完成治疗并复查的患者中，45例成功根除，5例未能根除。两组根除率PP分析法和ITT分析法相比，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2?两组不良反应比较?多西环素组有4人出现不适，为2例上腹不适、恶心，2例头晕，均在服药初出现，程度不重，不影响继续用药，均在治疗结束后停藥2天后消失;四环素组有5人出现不适，为3例上腹部不适、恶心，其中1例恶心明显而中断治疗，2例头晕，其中1例头晕明显，中断治疗，另1例坚持继续服药后有所减轻，均在治疗结束停药后2天内缓解。发生率分别为 7.3%（4/55）、9.1%（5/55），两组间相比差异无统计学意义（χ2=0.019，P=0.892）。
2.3?成本-效果分析?多西环素组成本-效果比值明显低于四环素组。见表2。
3?讨??论
第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识意见中关于根除幽门螺杆菌治疗，推荐PPI+铋剂+2种抗生素的方案[7]，抗生素共推荐6种（阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、四环素、呋喃唑酮），有7种组合方式，克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星耐药率高，同时左氧氟沙星也不作为初次治疗推荐药物，四环素、呋喃唑酮因耐药率低，根除幽门螺杆菌效率高，在抗幽门螺杆菌治疗中受到关注。四环素+呋喃唑酮四联方案治疗幽门螺杆菌PP根除率为93.65%[13]，四环素+呋喃唑酮四联方案治疗幽门螺杆菌PP根除率为93.44%[14]，均显示了四环素方案极高的幽门螺杆菌根除率，但四环素因肝肾功能损伤等不良反应多，难以在临床广泛推广，因此，迫切需要探索新的能够高效根除幽门螺杆菌的抗生素。
多西环素为半合成四环素，为土霉素经脱氧而得，抗菌作用比四环素强2～4倍，其抗菌机制同四环素，主要通过与细菌核蛋白体特异性结合阻止其合成;还可引起细胞膜通透性改变，抑制细菌DNA复制。多西环素在我国较为常用。口服可完全吸收，且不受食物影响;其半衰期在体内长达16 h，每日两次用药可达到有效血药浓度。多西环素在肝脏代谢，主要经肾脏排泄，但肾功能受损时，从胃肠道排泄增加，成为主要的排泄通路，可用于肾功能不全患者，是四环素类抗生素中毒性最小的一种。不良反应与其他四环素类抗生素基本相同，主要是胃肠道反应，但多西环素能引起可逆性前庭反应，包括恶心、呕吐、头昏、眼花及运动失调等，常在开始服药时出现，停药后24～48 h可消失。
作为根除幽门螺杆菌感染的一个备选抗生素，多西环素的药敏检测也受到全世界的关注。德国的一项药敏检测发现，幽门螺杆菌复治菌株对克拉霉素的耐药率为49%～58%，而对多西环素的耐药率为0[15]。近年来，我国关于幽门螺杆菌对多西环素的体外药敏研究也逐年增多。朱振坤等对225例幽门螺杆菌患者的药敏检测（临界点琼脂稀释法）结果显示其对多西环素的耐药率为2.22%[16]。这些研究显示幽门螺杆菌对多西环素的体外耐药率低，但真正在根除幽门螺杆菌治疗中的疗效如何，尚需临床试验进一步证实。目前多西环素用于根除幽门螺杆菌的临床研究不多，但现有的研究表明多西环素对幽门螺杆菌有效。含多西环素、呋喃唑酮方案对幽门螺杆菌初治失败的补救治疗的PP分析根除率达到87.93%～92.63%，ITT分析根除率达到85.00%～87.12%[9，17]。补救治疗时存在的多种耐药菌可能，能有如此高的根除率实属不易，对于无法行幽门螺杆菌药敏试验的基层医院，使用多西环素不失为一种较好的方案。
本研究以治疗指南推荐的四环素做对比，研究多西环素对幽门螺杆菌的有效性及安全性。本研究表明，多西环素与四环素根除幽门螺杆菌的疗效相似，不良反应发生率也相似，但多西环素的不良反应更为轻微，未出现严重不良反应，且每天只需服用两次，患者的依从性更高，同时，多西环素也更易于获得，性价比更好，可用于根除幽门螺杆菌治疗，值得临床推广，尤其适合在基层医院推广。但由于本研究纳入的样本量偏小，还需扩大样本量以进一步验证其临床疗效和安全性。
参 考 文 献
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（收稿日期：2020-12-02?修回日期：2021-01-23）
（编辑：王琳葵?梁明佩）
