五子衍宗丸加减联合西药对排卵障碍性不孕患者的促孕效果

2022.05.12

何金群刘凤萍黄亚玲邓丽娟黄莉华

摘要目的：探討五子衍宗丸加减联合西药对排卵障碍性不孕患者的促孕效果。方法：选取2018年6月至2020年6月清远市中医院收治的排卵障碍性不孕患者90例作为研究对象，按照随机数字表法分为西药组、中药组和联合组，每组30例。西药组给予枸橼酸氯米芬胶囊治疗，中药组给予五子衍宗丸加减治疗，联合组给予以上2种方法联合治疗，比较3组有效率、子宫内膜以及排卵率等指标。结果：治疗后，联合组、中药组、西药组的总有效率分别为93.33%、66.67%、73.33%，3组有效率差异有统计学意义（P<0.05）。联合组和中药组治疗后子宫内膜明显增厚（P<0.05）。联合组、中药组、西药组的周期排卵率分别为74.05%、49.65%、62.16%，3组排卵率差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后联合组的基础体温（BBT）分布双相患者例数增加、妊娠率升高、宫颈黏液评分（CMS）提高，且优于中药组和西药组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：五子衍宗丸加减联合西药枸橼酸氯米芬胶囊可以改善排卵障碍性不孕患者的排卵率、妊娠率、子宫内膜厚度、BBT分布以及CMS，并且评分疗效较单独使用中药或者单独使用西药好。

关键词五子衍宗丸;枸橼酸氯米芬胶囊;排卵障碍性不孕;促孕效果;子宫内膜;排卵率;体温;妊娠

Study on the Effects of Modified Wuzi Yanzong Pills Combined with Western Medicine in the Treatment of Patients with Anovulatory Infertility

HE Jinqun1，LIU Fengping1，HUANG Yaling1，DENG Lijuan2，HUANG Lihua3

（1 Department of Obstetrics and Gynecology，Qingyuan Traditional Chinese Medicine Hospital of Guangdong Province，Qingyuan 511500，China; 2 Department of Obstetrics and Gynecology，Heyuan Traditional Chinese Medicine Hospital of Guangdong Province，Heyuan 517000，China; 3 Qingcheng District People′s Hospital of Guangdong Province，Qingyuan 511500，China）

Abstract Objective：To study the effect of Wuzi Yanzong Pills combined with Western medicine in the treatment of patients with anovulatory infertility.Methods：A total of 90 patients with anovulatory infertility admitted to Qingyuan Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2019 to January 2020 were selected as the research objects and were randomly divided into a Western medicine group，a traditional Chinese medicine group and a combined group，with 30 cases in each group.Patients in the Western medicine group were treated with clomiphene citrate capsule，and patients in the traditional Chinese medicine group were treated with Wuzi Yanzong Pills，and patients in the combined group were treated with both methods above.The efficiency，endometrium and ovulation rate were compared among in the 3 groups.Results：After treatment，the total effective rates of combined group，traditional Chinese medicine group and Western medicine group were 93.33%，66.67% and 73.33% respectively.There was significant difference among 3 groups（P<0.05）.The endometrium in the combined group and the traditional Chinese medicine group was obviously thickened（P<0.05）.The periodic ovulation rates of combined group，Chinese medicine group and Western medicine group were 74.05%，49.65% and 62.16% respectively.There was a statistically significant difference in ovulation rate among the 3 groups（P<0.05）.After treatment，BBT scores of biphasic patients in the combined group increased，pregnancy rate increased，CMS scores increased.Those were better than those in the traditional Chinese medicine group and Western medicine group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Wuzi Yanzong Pills combined with clomiphene citrate capsule can significantly improve ovulation rate，pregnancy rate，endometrial thickness，BBT distribution and CMS of anovulatory infertility patients，and the distribution is better than that of traditional Chinese medicine only or Western medicine only.

Keywords Wuzi Yanzong Pills; Clomiphene citrate capsules; Anovulatory infertility; Effect of promoting pregnancy; Endometrium; Ovulation rate; Body temperature; Pregnancy

中图分类号：R289.5;R711.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.021

当女性机体中枢神经系统-下丘脑-垂体-卵巢轴功能以及内分泌调节正常时，成熟卵子会从卵泡逸出，一旦患者长期处于各种压力中，女性正常的内分泌节律紊乱，就会导致排卵功能障碍不孕症[1]。目前，不孕人群中有20%～38%的患者為排卵障碍性不孕，严重影响患者夫妻双方的身心健康以及家庭幸福。目前西医常采用克罗米芬等对患者进行治疗，从而诱发患者排卵。中医主要的治疗方式是调节内分泌失调，常用药物有五子衍宗丸等。中西医治疗该病各有所长，但西药治疗排卵功能障碍不孕症存在一系列不良反应，如排卵率高、妊娠率低等，无法根治该病。中药治疗显效慢，对于大龄妇女来说，妊娠风险增高，而中西医结合治疗能够很好地克服以上不足[2-4]。本研究选取了90例排卵障碍性不孕患者，采用五子衍宗丸加减联合西药治疗并取得了良好的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2020年6月清远市中医院收治的排卵障碍性不孕患者90例作为研究对象，按照随机数字表法分为西药组、中药组和联合组，每组30例。联合组患者年龄为20～42岁，平均年龄（30.12±4.17）岁;病程为0.7～4年，平均病程（2.41±1.19）年;原发性患者24例，继发性患者6例。中药组年龄范围：20～40岁，平均年龄（30.19±4.29）岁;病程0.8～4年，平均病程（2.47±1.37）年;原发性患者19例，继发性患者11例。西药组年龄21～40，平均年龄（30.34±4.01）岁;病程0.7～4年，平均病程（2.46±1.23）年;原发性患者21例，继发性患者9例。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究由清远市中医院医学伦理委员会审核并批准。

1.2 诊断标准

西医诊断标准根据《临床生殖内分泌与不育症》[5]以及《妇产科学》[6]制定。排卵障碍：连续超声监测3个月以上未见成熟卵泡;黄体生成素低于40 IU/L，雌二醇低于400 pg/mL;阴道脱落细胞涂片未见周期性变化;基础体温呈单相;宫颈黏液未出现椭圆体。不孕：男方无生殖功能异常，性生活正常，未采取避孕措施1年未妊娠者。

中医诊断标准根据《中医妇科学》[7]以及《中药新药临床研究指导原则》[8]制定：符合肾虚血瘀证的临床特征：舌淡紫或有瘀点瘀斑，脉沉细涩;婚久不孕;月经后期或闭经，经色淡黯或紫黑，夹有血块，痛经;头晕耳鸣;腰膝酸痛或刺痛、拒按，性欲减退。

1.3 纳入标准

夫妻性生活正常，未采取避孕措施，2年未怀孕者;符合中西医排卵障碍性不孕的相关诊断标准者;知情并志愿参与该项试验者。

1.4 排除标准

对本研究所使用的药物过敏者;由遗传性生理缺陷、输卵管性因素、免疫性因素、子宫内膜异位症、子宫发育不良等其他因素导致的不孕者;治疗过程中服用其他不孕药物或并用了其他方法进行治疗的患者。

1.5 脱落与剔除标准 1）发现纳入不符合纳入标准的病例;2）患者不愿意继续配合治疗，自行要求退出的病例;3）出现严重并发症需改变治疗方案的病例;4）对本研究药物过敏的病例;5）未规律服药或者服用其他药物而无法评估疗效的病例;6）合并有严重心肺肝肾等功能障碍者。

1.6 治疗方法

3组患者服药期间忌食辛辣、腥冷、油腻之品。西药组给予患者口服枸橼酸氯米芬胶囊治疗（广州康和药业有限公司，国药准字H44021970），1粒/d，5 d为一个疗程，一般自月经周期结束后开始服药。若患者有闭经，则应先用黄体酮，撤退性出血的第5天开始服用，重复5个疗程。若患者在治疗后无排卵，在下一次的疗程中剂量可增加至2粒/d。中药组月经调治期，给予患者口服五子衍宗丸（主要方药：枸杞子、菟丝子、覆盆子、五味子、车前子各20 g），煎煮之后取汤剂200 mL，每日1剂，自月经周期结束后开始服用5～7 d。

检查卵泡直径达1.8 cm左右时，即卵泡调治期改为五子衍宗丸加减促排卵进行治疗，该方剂组成为：枸杞子、菟丝子、覆盆子、五味子、车前子各20 g;腰膝酸软者加杜仲、桑寄生各10 g;肾阳虚弱者，加仙茅、肉苁蓉各10 g;阴虚内热者，加生地黄、知母各10 g;肾虚挟有下焦湿热者，加黄柏10 g、蒲公英15 g，煎煮之后取汤剂350 mL，每日1剂，每连服4 d间隔1 d，整个疗程为30 d。治疗期间妊娠者则停止治疗。联合组联合使用以上的西药和中药，所用药物同时进行治疗，治疗30 d。治疗结束后均随访3个月经周期。

1.7 观察指标

1.7.1 基础体温（Basal Body Temperature，BBT）监测患者于每日晨起尚未进行任何活动时测量，普通水银温度计舌下含服5 min，并自行记录每日测量体温。单相：基础体温没有规律的变化;双相不典型：黄体期高温相升高不超过0.3 ℃，持续时间≤11 d;双相典型：黄体期高温相升高0.3～0.5 ℃，持续时间≥12 d。单相BBT为无排卵，双相为有排卵。

1.7.2 超声监测所有患者均于治疗前行超声测子宫内膜厚度，在治疗最后一个月经周期的第10～16天继续进行超声监测，每2 d监测1次子宫内膜厚度及排卵情况，如患者在此期间妊娠则停止监测。排卵率=排卵周期数/治疗周期数×100%。平均子宫内膜厚度=每次监测子宫内膜厚度之和/监测次数。

1.7.3 宫颈黏液评分（Cervical Mucus Score，CMS）? 治疗后在超声监测过程中发现至少一个卵泡直径≥1.8 cm时，取该患者宫颈黏液，进行宫颈黏液评分，并按照评分进行评价，如CMS≥8分，为宫颈成熟，CMS≥12分提示将于24～48 h内排卵，CMS急剧下降，宫颈黏液迅速减少且变稠，提示已经排卵[9-10]。

1.7.4 妊娠指标记录2组排卵情况及妊娠率。排卵情况根据超声监测结果判定;治疗及随访期间，于排卵后12～14 d进行尿妊娠试验或血人绒毛膜促性腺激素检测，为阳性则为生化妊娠;排卵4周后经彩超检查见宫内妊娠囊为临床妊娠。妊娠率=妊娠患者数/患者总数×100%。

1.8 疗效判定标准

治疗后评价治疗效果，分为痊愈、显效、有效、无效4个等级，疗效指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%，参考《中医病证诊断疗效标准》判定;治愈即妊娠，BBT双相或月经周期正常，疗效指数≥95%，无其他症状;显效即排卵基本恢复，BBT呈不典型双相，月经周期基本正常（40天以内），70%≤疗效指数<95%，无其他症状或症状减轻;有效即排卵不改善，月经略有改善，其他症状减轻，30%≤疗效指数<70%;无效即排卵月经均无改善，疗效指数<30%。临床有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.9 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件对数据进行分析，3组患者总疗效、BBT以及排卵率采用χ2检验;计量资料如子宫内膜厚度和CMS以均数±标准差（±s）表示，两两比较采用q检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床有效率比较

3组临床有效率差异有统计学意义（χ2=6.69，P<0.05），且联合组高于中药组和西药组，差异有统计学意义（χ2=6.67;χ2=4.32，P<0.05）。见表1。

2.2 3组治疗前后BBT分布比较

3组治疗前BBT分布差异无统计学意义（P>0.05），治疗后3组的BBT分布差异有统计学意义（χ2=14.84，P<0.05），其中联合组的双相分布优于中药组和西药组，差异有统计学意义（χ2=13.96;χ2=9.84，P<0.05）。见表2。

2.3 3组平均子宫内膜厚度比较

3组患者经过治疗后，子宫内膜厚度均有所增长，但仅发现联合组和中药组的子宫内膜显著高于治疗前（P0.05）。见表3。

2.4 3组排卵情况比较

联合组监测到158个月经周期，周期排卵个数为117个，周期排卵率为74.05%;中药组监测到143个月经周期，周期排卵个数为71个，周期排卵率为49.65%;西药组监测到148个月经周期，周期排卵个数为92个，周期排卵率为62.16%;3组排卵率差异有统计学意义（χ2=19.04，P<0.05），其中联合组优于中药组和西药组，西药组优于中药组，差异有统计学意义（χ2=4.62，P<0.05）。

2.5 妊娠率比较

治疗一个月后，联合组妊娠率为56.67%，显著高于中药组和西药组（χ2=5.55;χ2=4.43，P0.05）。见表4。

2.6 3组治疗前后CMS比较

与治疗前比较，治疗后3组CMS均显著提高，差异有统计学意义（q=4.94;q=3.12;q=2.32，P<0.05）。治疗后3组CMS比较，差异有统计学意义（P<0.05），其中联合组的CMS分别高于中药组和对照组（q=3.04，q=5.03，P<0.05）。

3 讨论

排卵障碍性不孕患者一般孕酮分泌不足或黄体早衰，导致黄体功能不全，卵泡发育受阻，不能成熟或直径、形态异于正常卵泡，无法正常排卵或排卵但不能与精子结合。女性激素分泌主要受到下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴的调节，卵巢内调节功能、甲状腺及肾上腺功能的影响。当女性机体精神过度紧张、环境气候变化时，有可能会引起机体下丘脑、垂体、卵巢等控制激素分泌的器官功能紊乱，从而导致患者卵巢激素分泌异常，会引起患者的体温、宫颈黏液、子宫内膜厚度等改变而无法正常排卵，引起排卵障碍性不孕[11-13]。

枸橼酸氯米芬胶囊是由N，N-二乙基-2-[4-（1，2-二苯基-2-氯乙烯基）苯氧基]乙胺顺反异构体混合物的枸橼酸盐组成的抗性激素药，可以与下丘脑雌激素受体结合，干扰着内源性雌激素的负反馈，促进黄体生成激素与促卵泡生成激素的分泌，促进卵泡生长发育，卵泡发育消耗雌激素从而使卵泡释放增加，正反馈刺激排卵前促性腺激素的分泌，导致排卵增加，从而提高妊娠率。西药组治疗后排卵障碍性不孕者的生理周期逐渐恢复正常，体温调节恢复正常，BBT分布双相例数变多。中医认为排卵障碍性不孕症归于月经不调、崩漏、闭经溢乳综合征、不孕症等范畴，以肾虚肝郁为主要病因，如《素问》记载：“女子七岁肾气盛，……任脉通，……故有子，……七七任脉虚，太冲脉衰少，……故行坏而无子也。”“督脉生病，女子不孕。”因此治疗该病应以补肾暖胞宫、活血调冲任为主[14-16]。采用五子衍宗丸加减治疗后，中药组的有效率略低于西药组，BBT分布双相例数变多，患者排卵情况得到改善。而两药联合使用，BBT分布雙相增多，优于中药组和西药组。

治疗后，随着性激素的周期性变化，影响宫颈黏液的周期性分泌。随着雌激素水平提高，宫颈黏液分泌量也增加，3组患者CMS均升高，且联合组的CMS高于其余2组。五子衍宗丸方中枸杞子、菟丝子补肾精，壮阳道;覆盆子益肾固精缩尿，养肝明目;五味子敛肺，滋肾，生津;车前子利小便;全方补中寓泻，补而不腻，共奏补肾益精之功。月经调治期使用，疏通胞宫脉络通畅，调血理血，有利于卵泡生长发育。当卵泡直径达1.8 cm左右时，五子衍宗丸方的加减方中，杜仲、桑寄生可补肝肾、强筋骨，进而扶正固本，改善腰膝酸软;仙茅、肉苁蓉可补肾阳、强筋骨、祛湿寒、益精血，进而改善肾阳虚弱;生地黄、知母可清热、凉血、养阴、生津，进而改善阴虚内热;黄柏、蒲公英可清热燥湿、利尿通淋，进而改善肾虚挟有下焦湿热，五子衍宗丸方的加减方可益肾健脾，暖巢增液，宣散脉络，进而促进卵泡成熟并正常排出，但是该法排卵率低于西药组[17-21]，但联合西药使用患者的排卵率显著高于中药组和西药组（P<0.05）。研究证实中西医结合治疗对排卵障碍性不孕症的治疗比单独使用中医或西医治疗效果要好，与黄峰等[22]的研究结果相一致;此外，现代药理学研究指出，五子衍宗丸方的加减方有性激素、促性腺激素的效果，可发挥调节肾-天葵-冲任-胞宫生殖轴的作用，进而产生促排卵功效[23-25]。由于随访时间不足，尚未对患者停药后的不良反应进行观察，但研究发现患者会产生盆腔、下腹部痛，卵巢纤维瘤增大，乳房不适，月经量增多或不规则出血，精神紧张，过敏性皮炎等症状。

综上所述，五子衍宗丸加减联合西药枸橼酸氯米芬胶囊发可以改善排卵障碍性不孕患者的排卵率、妊娠率、子宫内膜厚度、BBT分布以及CMS，并且评分疗效较单独使用中药或者单独使用西药更好。

参考文献

[1]蔡琴君，王飞儿，史英.补肾活血促卵方联合来曲唑对排卵障碍性不孕症患者性激素水平和卵巢功能的影响[J].中国妇幼保健，2021，36（5）：1115-1117.

[2]贺晓霞，游方，刘丽.补肾化瘀方联合电针对排卵障碍性不孕患者子宫内膜容受性的影响[J].中国中医基础医学杂志，2020，26（12）：1850-1853.

[3]马堃，李敏.补肾促卵冲剂治疗排卵障碍性不孕“肾虚血瘀”作用机制的研究[J].中国中药杂志，2017，42（23）：4445-4450.

[4]高宁.从肾虚血瘀论治排卵障碍性不孕的临床研究[J].世界最新医学信息文摘，2018，18（A1）：197.

[5]张丽珠.临床生殖内分泌与不育症[M].2版.北京：科学出版社，2006：295，477.

[6]丰有吉，沈铿.妇产科学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2012：258.

[7]张玉珍.中医妇科学[M].北京：中国中医药出版社，2007：45.

[8]国家食品药品管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2002：276.

[9]Westhoff CL，Chen BA，Jensen JT，et al.Phase Ⅰ/Ⅱ pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of two levonorgestrel-only contraceptive patches in a multicenter randomized trial[J].Contraception，2018，18;S0010-7824（18）30143-4.

[10]崔淑萍，李艳燕，王新侠.补肾活血中药辅助以西药治疗排卵障碍性不孕临床效果[J].中國计划生育学杂志，2020，28（5）：666-669.

[11]王芳.滋阴散结中药+卵泡穿刺术治疗PCOS继发排卵障碍疗效及对胰岛素样生长因子-1、瘦素水平的影响[J].现代中西医结合杂志，2018，27（2）：195-198.

[12]曾倩，王玉娜，张红霞.补肾化痰活血法对肾阳虚型多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕患者子宫内膜容受性及促排卵的干预研究[J].陕西中医，2018，39（3）：334-337.

[13]曾倩，张红霞，王玉娜.补肾化痰活血法对多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕患者性激素、脂肪因子及子宫内膜容受性的影响[J].四川中医，2017，35（8）：136-139.

[14]马堃，李敏.补肾促卵冲剂治疗排卵障碍性不孕“肾虚血瘀”作用机制的研究[J].中国中药杂志，2017，42（23）：4445-4450.

[15]向玉，杨惠林，马英兰，等.调经助育汤治疗多囊卵巢综合征排卵障碍肾虚血瘀证的临床观察[J].中国实验方剂学杂志，2016，22（22）：170-174.

[16]佟雅婧，张会仙，陈燕霞，等.马堃教授治疗排卵障碍性不孕用药特点[J].中国中药杂志，2017，42（23）：4459-4463.

[17]王坤，王娟，刘小金，等.五子衍宗丸加减对肾虚精亏证黄体功能不全所致不孕患者内分泌及代谢的影响[J].中药材，2021，44（3）：722-725.

[18]刘春花.中西药合用治疗排卵障碍疗效观察[J].实用中医药杂志，2018，34（5）：576-577.

[19]杨彩香.温肾调经助孕汤联合常规西药治疗排卵障碍性不孕症患者疗效观察[J].中医临床研究，2018，10（11）：107-108.

[20]张祥云.补肾种子汤治疗排卵功能障碍性不孕的临床效果[J].首都食品与医药，2018，25（6）：100.

[21]方庆霞，邹萍，李坤寅.补肾促排方治疗多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕56例临床研究[J].中医杂志，2016，57（11）：942-945.

[22]黄峰，吴德玲，李莉，等.五子衍宗丸的药理作用及临床应用研究进展[J].安徽中医药大学学报，2020，39（5）：89-92.

[23]张希，廖宇娇，杨卓，等.五子衍宗丸补肾涩精有效部位的谱效关系[J].中成药，2020，42（8）：2150-2153.

[24]黄雯晖，张荣东，郑秀霞，等.五子衍宗丸治疗弱精子症导致的男性不育的临床疗效观察[J].世界中西医结合杂志，2020，15（5）：958-960，964.

[25]梁惠霞，胡森安.五子衍宗丸联合脐疗对不育症患者精子质量及睾酮水平的影响[J].中国临床研究，2020，33（3）：401-404.

（2021-04-09收稿责任编辑：张雄杰）