帕金森病嗅觉障碍的研究进展
王一帆 简崇东
[专家介绍]简崇东，教授、主任医师，医学博士，博士/硕士研究生导师，美国留学归国人员。2016年2月至2017年9月曾在美国宾夕法尼亚州立大学神经科学中心进行科学研究，主要从事脑血管病及神经变性疾病的研究。百色市第八批专业技术拔尖人才。现任右江民族医学院附属医院组织人事科科长兼神经内科重症监护病房主任，广西医学会神经病学青年委员会副主任委员，广西医学会神经内科分会神经重症学组副组长，广西医师协会神经内科分会认知障碍专业委员会副主任委员，广西医师协会神经内科分会脑血管及介入专业委员会副主任委员，中国抗癫痫协会药物治疗专业委员会委员，广西医师协会神经内科分会常委。从事神经内科学临床、教学和科研工作20年，目前主持国家自然科学基金1项，广西自然科学基金2项，市厅级科研课题9项，主要参与国家自然科学基金3项。获广西科技进步二等奖2项，广西科技进步三等奖1项，百色市科技创新一等奖1项，百色市科技创新三等奖1项。以第一作者公开发表论文30余篇，其中SCI收录10篇，培养硕士研究生4名。
【摘要】 帕金森病（Parkinson's disease，PD）是神经退行性疾病中的一种，以中老年人发病多见，主要临床表现以运动症状为主。近年来非运动症状在帕金森病的相关研究中越来越多见，其中嗅觉障碍为帕金森病非运动症状中极为重要的一种，与帕金森病关系密切，可早于运动症状出现，甚至成为首发症状。针对PD嗅觉障碍的诊断方法、发病机制、相关因素及治疗的研究进展进行综述具有现实意义。
【关键词】 帕金森病;嗅觉障碍;检测方法;发病机制;相关因素;治疗
中图分类号：R742. 文献标志码： DOI：10.3969/j.issn.10031383.2021.06.001
Research progress of olfactory disorder in Parkinson's disease
WANYifan1， 2， JIAN Chongdong1▲
（1. Neurology Department of Affiliated Hospital， 2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）
【Abstract Parkinson's disease （PD） is one of the neurodegenerative diseases， mainly occuring in middleaged and elderly people， and its main clinical manifestations are motor symptoms. In recent years， nonmotor symptoms have become more and more common in the related studies of Parkinson's disease. Among them， dysosmia is one of the most important nonmotor symptoms of Parkinson's disease， which is closely related to Parkinson's disease. It can appear earlier than motor symptoms and even become the first symptom. This article reviews the research progress of the diagnosis， pathogenesis， related factors and treatment of PD olfactory disorder， and has practical significance.
【Key words】 Parkinson's disease; olfactory disorder; detection method; pathogenesis; correlative factors; treatment
帕金森病（Parkinsons disease，PD）是一种以黑质多巴胺能神经元变性死亡和路易小体形成为主要病理特征的疾病，其主要病理改变为纹状体区多巴胺递质含量显著减少。神经退行性疾病是一类不可逆损伤性疾病，由神经元结构或功能逐渐丧失导致认知及运动障碍。在该疾病中，嗅觉障碍通常比经典的运动和认知障碍发生得更早。随着社会人口老龄化，帕金森病的发病率及患病率日益增长，其非运动症状中的嗅觉障碍严重影响着患者的生活质量。嗅觉障碍已成为全球性公共健康问题，随着对帕金森病嗅觉障碍的深入研究以及分子影像技术的进步，帕金森病嗅觉障碍相关的检测方法、发病机制、相关因素以及治疗等成为研究的热点。
1 帕金森病嗅觉障碍的检测方法PD嗅觉检测方法有主观嗅觉检测和客观嗅觉检测，主观嗅觉检测方法在研究中较常使用的有Sniffin's Sticks嗅觉测试（Sniffin's Sticks test）、宾夕法尼亚大学气味识别测试（UPSIT40）、宾夕法尼亚大学的12项简短气味鉴别测试（BSIT）、五味嗅觉测试液等，因其文化差异、耗时长短、便捷程度等限制了在临床中的应用。客观检测方法主要有嗅觉事件相关电位（OERP）、磁共振弥散张量成像 （DTI）、静息态功能磁共振成像（rsfMRI），因其价格较高、具有放射性、检查方法相对复杂等原因，目前临床上应用较少，尚未有特异性的影像学检测。对PD相关嗅觉障碍的检测方法仍需进一步探讨、研究。
2 帕金森病嗅觉障碍的发病机制目前PD嗅觉障碍的发病机制仍在探索中，一些解剖因素和环境因素可能与PD嗅觉功能障碍相关。最新的研究表明[1]，PD嗅觉缺失可能是OB和嗅觉上皮OE中表达嗅觉受体的神经元多巴胺（DA）能神经元的补充再生失败所致。张欣等人[2]研究表明，1甲基4苯基1，2，3，6四氢吡啶诱导的PD小鼠急性模型能够导致小鼠嗅觉功能障碍，此作用机制可能与炎症反应有关。PD嗅觉障碍不仅与边缘系统及边缘旁系统的结构和病理异常有关，而且还与其脑功能网络变化有关[3]。最近一项研究同样证明了此观点，祝娃娃等[4]制作帕金森病小鼠模型，通过行为学、免疫组织化学和免疫印迹的方法观察其嗅觉障碍及相关机制。结果显示帕金森病小鼠嗅球中的DA能神經元的数量是上升的，提示帕金森病小鼠嗅觉障碍与嗅球部DA能细胞增加有关。PD嗅觉障碍与其皮质及边缘系统的病理改变存在相关性，随着PD患者的嗅觉障碍加重，其杏仁核与其他脑区功能连接广泛减少，特别是杏仁核与顶下小叶、舌回及梭状回之间的功能减少、嗅觉减退的严重程度及认知表现有关[5]。有学者[6]将PD患者分为震颤为主和非震颤为主两型，以MRI检测嗅球体积，结果表明在所有PD患者中嗅球体积与患者年龄、病程、发病年龄和统一帕金森病评分量表运动评分无关，在PD患者中嗅球体积变化似乎与嗅觉障碍无明显相关性。有研究比较了患者与正常人的嗅球神经，结果显示，帕金森病患者的嗅球神经功能性结构的体积相比正常人减少了一半左右[7]。有限的数据表明[8]，与PD相关的嗅觉障碍的基础可能是多因素的，可能包括与PD其他非运动症状相同的决定因素。空气污染物也可能是导致PD嗅觉障碍的原因。目前关于PD嗅觉障碍的研究主要从相关递质、炎症、解剖、环境因素等方面对其进行探讨，根据现有的研究，PD嗅觉障碍发生的具体机制尚不明确，可能是多因素共同作用导致的，仍需进一步探讨。
3 帕金森病嗅觉障碍的相关因素分析PD患者嗅觉功能相关因素的研究观点不尽相同，有认为与性别、年龄、文化程度相关，与疾病病程无关[9]，也有认为与病程、年龄无关，与病情相关[10]。不同病情严重程度的帕金森病患者均可出现嗅觉察觉阈值和识别阈值的升高，明显高于健康对照组（P0.05），与病情严重程度相关（P<0.05），并随病情的加重而加重[11]。PD患者的嗅觉障碍发生率随着年龄的增大而升高;发病年龄较大的PD患者易出现嗅觉障碍[12]。而吸烟和高质量睡眠是出现PD嗅觉减退的保护因素[13]。有嗅觉障碍的PD患者和无嗅觉障碍的PD患者相比，认知功能更差，焦虑情绪及便秘情况更严重;认知障碍是PD嗅觉障碍的独立危险因素。PD伴嗅觉减退患者易出现抑郁、焦虑等情绪障碍，淡漠可能是危险因素。帕金森病患者嗅觉减退和便秘、震颤有一定的相关性，与患者的抑郁及血清尿酸水平无相关性[14]。王瑞丹等[15]研究表明，PD患者嗅觉障碍与认知障碍、淡漠、快速眼动期睡眠行为障碍（RBD）、日间思睡及总体睡眠质量下降明显相关。汤海燕等[16]研究表明，PD伴嗅觉减退患者更易出现便秘、RBD、焦虑、认知障碍及低水平血清总谷胱甘肽，其中认知障碍是PD嗅觉减退的影响因素。张哲[17]研究表明，PD患者嗅觉障碍与自主神经功能障碍显著相关。帕金森病嗅觉障碍是“流涎”“排便费力”“夜尿”及“站立时有头晕、视物模糊或反应迟钝”等自主神经功能障碍症状的危险因素。总而言之，有嗅觉障碍的PD患者其精神及自主神经相关的症状更加严重。帕金森病嗅觉障碍与其他非运动症状及一般情况的相关性不尽相同，为预测后续疾病的进展及对其机制、治疗研究具有重要意义。
4 帕金森病嗅觉障碍的治疗
4.1 西医治疗
研究表明[18]经多巴胺受体激动剂治疗后，嗅觉功能得到了改善， 提示多巴胺受体激动剂在治疗嗅觉障碍方面可能有一定的价值。使用雷沙吉兰治疗病程小于8年的患者，与未使用雷沙吉兰治疗的PD患者相比，其气味识别能力明显改善[19]，提示单胺氧化酶B抑制剂雷沙吉兰能够改善帕金森病患者嗅觉功能。一项动物试验表明[20]，低剂量亚甲基蓝可改善PD小鼠嗅觉功能障碍。糖皮质激素几乎对所有类型的嗅觉障碍有一定疗效。柠檬酸钠缓冲液、抗白三烯类药物、盐水灌洗治疗等对不同类型的嗅觉障碍有一定疗效。脑深部电刺激（DBS）、重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）等对PD嗅觉障碍的治疗有一定改善作用。国外学者[21]通过评估45例PD患者和40例健康对照组DBS术前和术后早期（1个月和3个月）的嗅觉功能来确定STNDBS对嗅觉功能障碍的影响，结果显示，STNDBS在3个月内改善了PD患者的嗅觉功能。另有研究测试15名接受双侧STNDBS治疗的PD患者和15名对照组的嗅觉识别能力，结果显示双侧STNDBS手术对PD嗅觉识别无明显改善[22]。国内学者研究认为，STNDBS可能会加重患者认知障碍，而对疼痛、嗅觉减退、自主神经症状等确有一定程度的改善[23]。因此，目前就DBS治疗方法对PD嗅觉障碍是否有效仍存在争议。帕金森病嗅觉障碍严重影响患者生活质量，对其治疗的探讨从不同方向、角度均有一定的研究，一些西医治疗方案可能对其具有一定的改善作用，但目前尚未研究出特异的、被广泛采纳的治疗方案，仍需结合发病机制对其进行进一步探讨。
4.2 中醫治疗
邓聪等人[24]将30例帕金森病患者随机分为治疗组和对照组，观察督脉温针灸配合焦氏头皮针对PD嗅觉障碍患者的影响，结果提示治疗组的总有效率优于对照组（P<0.05）。王旋旋等[25]将92例PD患者分为两组，研究组采用常规药物联合督脉温针灸治疗，对比两组治疗前后嗅觉功能障碍评分，结果显示，督脉温针灸疗法能有效改善PD患者嗅觉障碍。王强等人[26]建立小鼠PD模型，造模同时予电针干预，观察嗅球病理变化，结果发现针刺“嗅三针”有减轻 PD 模型小鼠嗅球病理改变的作用。大量的研究表明，中医在控制PD患者的非运动症状方面具有明确疗效，尤其针灸在PD嗅觉障碍治疗方面效果明显。中医对帕金森病嗅觉障碍的治疗具有独特的作用，但同西医治疗一样，尚未有广泛认可、采纳的治疗方案，仍需进一步探讨。
4.3 其他治疗
嗅觉训练对不同病因引起的嗅觉障碍均有一定改善作用，且早期治疗具有较好的疗效。有氧运动对PD嗅觉功能具有一定的价值。有研究[27]认为，目前暂无足够的证据确定吸烟对PD嗅觉功能的保护作用。
5 总结嗅觉功能障碍被认为是帕金森病的早期标志性症状，可以协助诊断。嗅觉检测方法的研究有助于尽早发现嗅觉障碍，对帕金森疾病的早期诊断、鉴别诊断、早期干预有着重要意义。有关嗅觉测试新的进展有助于其在帕金森病早期诊断中的推广及应用。同时探讨帕金森病和其他有嗅觉障碍的神经退行性疾病或者衰老引起的嗅觉功能障碍在影像上的差异具有重要意义。对PD嗅觉障碍与发病机制的研究仍在探索中，主要集中在突触核蛋白、神经递质（多巴胺、乙酰胆碱）、炎症反应、影像表现（嗅球体积、皮层萎缩）、环境等方面，具体机制仍不清楚，需进一步研究。对帕金森嗅觉障碍相关因素的研究也许可以为治疗和发病机制的研究找到新的突破口，对相关危险因素进行预防、干预，可以减少帕金森嗅觉障碍的发生率或延缓疾病进程。PD嗅觉功能与病情严重程度相关，与病程无关，但关于性别和年龄不同的研究有不同的观点，需更多有说服力的研究来进一步证实。在西医治疗方面，有很多研究对改善PD嗅觉障碍进行探索，但目前仍无特异及得到广泛认可的治疗方法，STNDBS手术对PD嗅觉改善的研究结论尚不完全统一。中医治疗方面，针灸对PD嗅觉障碍的治疗具有独特的疗效。
综上所述，目前在PD嗅觉障碍治疗上尚未有广泛认同的有效方法。嗅觉功能障碍在帕金森病的早期诊断、鉴别诊断、早期干预中占有越来越重要的地位。因此对其检测方法、发病机制、相关因素、治疗方法等的探讨具有重要意义。
参 考 文 献
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（收稿日期：2021-05-26 修回日期：2021-06-15）
（编辑：梁明佩）
