4,6-二羟基嘧啶的合成及工艺优化

2022年6月4日22:10:514,6-二羟基嘧啶的合成及工艺优化已关闭评论
摘要

侯奕彤 王婉婷 梁海摘 ? ? ?要:4,6-二羟基嘧啶是一种重要的医药中间体,主要应用于医药合成领域。研究了4,6-二羟基嘧啶的制备方法,针对现有的合成工艺产率低、成本高的问题进行优化,以丙二酸二乙酯和甲酰胺为原料,以反应温度、甲酰胺的用量、乙醇钠的用量、反应时间为考察因素作单因素实验,确定最佳的

    侯奕彤 王婉婷 梁海

    摘 ? ? ?要:4,6-二羟基嘧啶是一种重要的医药中间体,主要应用于医药合成领域。研究了4,6-二羟基嘧啶的制备方法,针对现有的合成工艺产率低、成本高的问题进行优化,以丙二酸二乙酯和甲酰胺为原料,以反应温度、甲酰胺的用量、乙醇钠的用量、反应时间为考察因素作单因素实验,确定最佳的反应条件。优化后的合成工艺条件为:反应温度80 ℃,反应时间5 h, n(丙二酸二乙酯): n(甲酰胺): n(乙醇钠) =1∶4∶3.5,收率达到88.9%, 产品纯度在97%以上。

    关 ?键 ?词:4,6-二羟基嘧啶;合成;收率

    中图分类号:TQ 253 ? ? ? 文献标识码: A ? ? ? 文章编号: 1671-0460(2020)02-0268-04

    Abstract: 4,6-Dihydroxypyrimidine is an important pharmaceutical intermediate, mainly used in the field of pharmaceutical synthesis. In this paper, the preparation method of 4,6-dihydroxypyrimidine was studied. Aiming at the problems of low yield and high cost of the existing synthesis process, the synthesis process was optimized. Using diethyl malonate and formamide as raw materials, taking the reaction temperature, the amount of formamide, the amount of sodium ethoxide, and the reaction time as the factors, single factor experiments were carried out, and the optimal reaction conditions were determined as follows: the reaction temperature 80 ℃, the reaction time 5 h, n(diethyl malonate)∶n(formamide)∶n(sodium ethoxide)= 1∶4∶3.5. Under above conditions, the yield reached 88.9% ,the purity of the product was above 97%.

    Key words: 4, 6-dihydroxypyrimidine; Synthesis; yield

    嘧啶类化合物是指分子结构由2个氮原子和4个碳原子构成的六元杂环化合物[1]。嘧啶类化合物有着较高的且多样的生物活性,受到了人们的认可和广泛关注[2-4]。在农业上,嘧啶类化合物具有除草[5-9]、杀虫[10,11]、杀菌[12-14]等效果,可以制备除草剂和杀菌剂,如除草定、鼠立死、嘧菌醇等;在医药上,嘧啶类化合物表现为药理学活性,在抗癌症[15]、抗病毒[16,17]、抗肿瘤方面[18-20]有着很好的作用。除此之外,还可以用来制备磺胺类药物、抗代谢药物[18],例如磺胺嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶等[19,20]。其中磺胺间甲氧嘧啶钠,是新型长效磺胺类药物,被广泛应用于牲畜家禽等畜牧产业。

    4,6-二羟基嘧啶(简称DHP)作为嘧啶类衍生物,在医药领域具有广泛的应用,在医药工业中DHP是合成磺胺类药物莫托辛的重要中间体,尤其对磺胺甲氧嘧啶药物的合成具有重要作用。4,6-二羟基嘧啶也是维生素B4、抗肿瘤药及辅助药类的中间体,因此,4,6-二羟基嘧啶具有潜在的研究意义与价值。

    目前,工业化的4,6-二羟基嘧啶的合成路线包括两种:一、由丙二酰胺与甲酰胺环合而得。研究者采用丙二酰胺和乙醇钠的乙醇溶液于室温下混合,再加入甲酸乙酯的方法。丙二酰胺由丙二酸酯和氨的环缩合反应形成,丙二酰胺不能从工业上获得且在各个步骤中发生损耗,氮源没有被充分利用[21]。二、由丙二酸酯与甲酰胺环合而得。研究人员采用将丙二酸酯和甲酰胺混合液加入醇钠的醇溶液反应的方法[22-27]。綜上所述,由于丙二酸二甲酯或者二乙酯的分子量小,原料易得,反应条件温和,且产物易分离,工业上优先选用丙二酸酯和醇钠反应,但是实验结果受到多种工艺条件的影响,如反应时间、物料比等。

    本项目对丙二酸二乙酯工业路线进行优化,通过单因素实验法,探索出最佳的工艺条件。反应方程式为:

    1 ?实验部分

    1.1 ?试剂与仪器

    丙二酸二乙酯,化学纯,天津市光复精细化工研究所;甲酰胺,分析纯,天津市大茂化学试剂厂;20%乙醇钠-乙醇溶液,罗恩试剂。

    DF-101S恒温加热磁力搅拌器,巩义市子华仪器有限责任公司;DLSB-40/80低温冷却循环泵,巩义市子华仪器有限责任公司SHZ-DⅢ循环水真空泵,巩义市子华仪器有限责任公司;DZ-2BCII恒温真空干燥箱,天津泰斯特仪器有限公司;WQF-510A傅立叶变换红外光谱仪,北京瑞利分析仪器有限公司。5000 型高效液相色谱仪,美国 Varian公司。

    1.2 ?试验步骤

    4,6-二羟基嘧啶的合成:向装有20%乙醇钠-乙醇溶液中缓慢滴加甲酰胺和丙二酸二乙酯的混合液,约30 min滴加完毕,控制恒温油浴温度为80 ℃,在此温度下反应4.0 h;减压蒸馏,蒸醇至干;加入40 mL蒸馏水,搅拌至固体全部溶解,放入冰机中降温至10 ℃,加浓盐酸调pH=4.00,有大量淡黄色固体析出,冷却至室温,使用沙星漏斗抽滤,烘干产物,计算收率。

    2 ?4,6-二羟基嘧啶合成的影响因素

    为了探索4,6-二羟基嘧啶的合成条件,采用单因素实验,对合成工艺进行探讨,将初始条件定为:丙二酸二乙酯0.072 mol, 甲酰胺0.216 mol,20%乙醇钠-乙醇溶液0.26 mol, 滴加温度40 ℃,反应时间3 h。

    2.1 ?滴加温度对产品收率的影响

    当丙二酸二乙酯0.072 mol, 甲酰胺0.216 mol,20%乙醇钠-乙醇溶液0.26 mol,反应时间3 h时,考察了滴加温度分别为40、50、60、70、80 ℃时对收率的影响,结果如表1所示。

    由表1可知,随着滴加温度的增加,收率逐渐增大,在滴加温度为40 ℃时,收率仅为72.8%,收率太低,这是可能是因为反应过程中放热,说明反应很容易发生,原料更容易在高温下进行充分反应,在80 ℃的滴加温度下,产率达到最高,产率为83.8%,即确定温度80 ℃为最佳滴加温度。

    2.1.1 ?甲酰胺对产品收率的影响

    在上述最佳工艺条件的基础上,进行第二个因素的确定,进行了甲酰胺的量的最佳条件的确定。当丙二酸二乙酯0.072 mol, 20%乙醇钠-乙醇溶液0.26 mol,反应时间3 h,滴加温度80 ℃时,考察了分别为n(甲酰胺)∶n(丙二酸二乙酯)2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1时甲酰胺的加入量对收率的影响见表2。

    由表2可知,随着甲酰胺的量的增加,产率呈现先增大后减小的趋势,当n(甲酰胺)∶n(丙二酸二乙酯)=4时,达到最大收率,若继续增大甲酰胺的量,收率反而降低,即确定n(甲酰胺)∶n(丙二酸二乙酯)=4为最佳条件。

    2.1.2 ?乙醇钠对产品收率的影响

    在上述最佳工艺条件的基础上,进行第三个因素的确定。当丙二酸二乙酯0.072 mol, 甲酰胺0.288 mol,反应时间3 h,滴加温度80 ℃时,考察n(乙醇钠)∶n(丙二酸二乙酯)=2.5∶1、3∶1、3.5∶1、4∶1、4.5∶1时乙醇钠的加入量对收率的影响,具体见表3。

    乙醇钠在反应中起催化作用,收率的多少受乙醇钠的量的影响很大,通过表3可知,产品收率随着乙醇钠的增大而迅速增大,直至n(丙二酸二乙酯)∶n(乙醇钠)=1∶3.5时达到最大,之后收率随着乙醇钠量的增加,收率变小,可以确定n(乙醇钠)∶n(丙二酸二乙酯)=3.5为最佳条件。

    2.1.3 ?反应时间对产品收率的影响

    在上述最佳工艺条件的基础上,进行第四个因素的确定。当丙二酸二乙酯0.072 mol, 甲酰胺0.288 mol,20%乙醇钠-乙醇溶液0.252 mol,滴加温度80 ℃时,探讨了反应时间在1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 h时对收率的影响,具体见表4。

    由表4可以看出,随着反应时间的增大,产率逐渐增大,反应时间为1.0时,收率最低,这可能时因为物料没有充分接触而没有反应完全;反应时间5.0 h时,收率达到最大为88.875%,因为考虑到工业化的合理性,没有继续增大反应时间,故而确定最佳反应时间为5.0 h。

    2.2 ?红外表征

    由图1可知,在3 419 cm-1处出现宽峰表明存在缔合的O-H的伸缩振动吸收峰;在3 066~3 000 cm-1处是芳环上C-H伸缩振动峰;在1 602~1 446 cm-1为C?C骨架吸收峰;在1 675,1 589,1 432 cm-1处是嘧啶的骨架振动吸收峰;指纹区在1 000~960 cm-1和825~775 cm-1的范围内,也呈现出嘧啶环上的C-H等强度的弯曲振动吸收峰,红外光谱分析表明,合成的物质为4,6-二羟基嘧啶。

    3 ?结论

    (1)在20%乙醇钠-乙醇溶液的催化下,丙二酸二乙酯与甲酰胺反应,合成了4,6-二羟基嘧啶,产物经红外光谱鉴定,结构正确,产率为88.9%。

    (2)在单因素实验结果中可以看出,滴加温度和反应时间对收率的影响并不十分显著,而乙醇钠的量对于收率的影响最大,其次是甲酰胺的量。得到该合成工艺的最佳条件为:滴加温度80 ℃,反应时间5 h, n(丙二酸二乙酯)∶n(甲酰胺)∶n(乙醇钠) =1∶4∶3.5。

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