SIRT1功能研究进展

    摘 要 SIRT1是一种NAD+（烟酰胺腺苷二核苷酸）依赖的脱乙酰化酶，与酵母菌沉默信息调节因子Sir2具高度同源性。它主要通过对多种非组蛋白和组蛋白的去乙酰化作用，参与多种细胞生物学功能。本文综述了SIRT1相关功能的最新研究进展。

    关键词 SIRT1 脱乙酰化 功能

    中图分类号：R339.3 文献标识码：A

    1 Sirtuins 家族的基本特性

    Sirtuins家族是一个NAD+依赖的家族，于哺乳动物细胞中广泛表达。目前该家族共有7个成员，分别为：SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7。SIRT2存在于细胞质，SIRT3、SIRT4和SIRT5位于线粒体，SIRT6、SIRT7位于细胞核。由于它们在细胞中分布位置和结构上的差异，使其产生了不同的酶活性。Sirtuins家族与衰老相关疾病有关，例如：神经退行性疾病、心血管疾病等。在Sirtuins家族中，SIRT1是与酵母菌沉默信息调节因子Sir2同源性最高的成員，该基因位于10号染色体，共编码了747个氨基酸，其蛋白质相对分子量约为120 kDa，主要分布区域为细胞核。NAD+/NADH结合区是SIRT1的活性中心，这样的关键结构决定了SIRT1在哺乳动物细胞中的重要作用。它可以脱去组蛋白H1、H3和H4的乙酰基，与此同时，也可以作用于许多非组蛋白，例如：p53、PGC-1 等，还可以修饰PARP1和Ku 70等DNA修复蛋白质。已有的研究表明，SIRT1可以通过调节Wnt/ -catenin通路来调节骨代谢。

    2 SIRT1与炎症

    近年来的研究表明，SIRT1能够抑制炎症并且调节免疫细胞，因此成为一种重要的免疫调节剂。许多炎症因子例如：TNF- ，IL-6和IL-10已经被报道参与了癌症的发生与发展。SIRT1通过控制某些转录因子和抑癌基因，例如：NF- B，STAT3，PTEN，PDK1和AKT来控制炎症，在急性炎症和慢性炎症的发生发展中起着非常重要的作用。

    3 SIRT1与氧化应激

    当细胞受到外界的氧化应激刺激时，可能会损伤其DNA，从而导致某些抑癌基因的活化，而SIRT1通过去乙酰化调控这些抑癌蛋白的活性，从而达到降低氧化应激给细胞带来的损伤。

    4 SIRT1与能量代谢

    细胞的代谢平衡是生物体正常运转的必备条件之一，是通过相关器官和生理过程相互协调来维持的。生物体内所有的活动都需要ATP的参与，ATP的缺失会阻碍生物活动的正常进行。AMPK是调节ATP水平的重要信号通路之一，其活性受ADP与ATP比值的调节，该通路的激活结果是增加了细胞内的ATP水平。而SIRT1是AMPK行使活性的必备条件之一。

    5 SIRT1与自噬

    自噬由Ashford和Porter于1962年发现，细胞自噬的过程会将自身的蛋白质或者细胞器吞噬并且使它们被包进囊泡，随之与溶酶体形成自噬溶酶体，最终完全降解。细胞通过此种方式实现代谢和细胞器的更新。因此，自噬是维持内环境稳态所必需的。SIRT1通过脱乙酰化参与自噬过程的蛋白质来调节细胞自噬，如Atg5。

    6 总结与展望

    SIRT1在生理上起到众多关键性的作用，使其成为一个全新的药物筛选靶点，具有很大的开发潜力。与此同时对其更深度的挖掘也存在不可预估的风险。截至目前，可供参考的临床数据还处于稀缺阶段，其相关药物可能出现的不良反应尚不清楚。所以今后的相关研究工作任重而道远。

    作者简介：衣雨娇（1993-），女，硕士研究生，山东省烟台市人，中国海洋大学医药学院2016级微生物与生化药学专业，分子生物学方向。

    参考文献

    [1] Houtkooper，R.H&E.Pirinen&J.Auwerx.Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan[J].Nat Rev Mol Cell Biol，2012（13）：225-238.

    [2] Villalba，J.M&F.J.Alcain.Sirtuin activators and inhibitors[J].Biofactors，2012（38）：349-359.

    [3] Furukawa，A&S.Tada-Oikawa&S.Kawanishi，et al.H2O2 accelerates cellular senescence by accumulation of acetylated p53 via decrease in the function of SIRT1 by NAD+ depletion[J].Cell Physiol Biochem，2007（20）：45-54.

    [4] He，M&B.Tan&K，Vasan，et al.SIRT1 and AMPK pathways are essential for the proliferation and survival of primary effusion lymphoma cells[J].2017（242）：309-321.