ANCA相关性肾小球肾炎合并IgG4相关性肾小管间质性肾炎一例

2022.07.14

陆怡?周芳芳?罗群

【摘要】抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎常累及肺肾等器官，该文报道1例ANCA相关性肾小球肾炎（ANCA-GN）合并IgG4相关性肾小管间质性肾炎（IgG4-TIN）病例，患者为51岁男性，以发热伴咳嗽起病，伴尿量减少，蛋白尿、血尿不明显，其血清学髓过氧化物酶滴度明显升高、核周型ANCA阳性，IgG4轻度升高（肾上腺皮质激素使用后），肾脏病理学检查示有毛细血管袢断裂、皱缩伴新月体形成，肾间质可见较多淋巴细胞、浆细胞浸润伴轻度纤维化，免疫组织化学染色浆细胞显示以IgG+及IgG4+浆细胞为主，存在ANCA-GN合并IgG4-TIN可能，予抗感染、抗血管炎及血浆置换后患者病情好转出院。该例的诊治提示，对于不典型ANCA-GN患者如无明显血尿、蛋白尿、尿量减少等表现，需检测血清IgG4，病理上需注意观察有无IgG4-TIN特征性改变;对于临床上高度可疑的IgG4-TIN患者，还需同时排查IgG4所致的其他脏器改变，基線血清IgG4水平是IgG4相关性疾病活动、预测复发的标志物。

【关键词】抗中性粒细胞胞质抗体;肾小球肾炎;免疫球蛋白G4;间质性肾炎

ANCA-associated glomerulonephritis complicated with IgG4-related tubulointerstitial nephritis： one case report Lu Yi， Zhou Fangfang， Luo Qun. Department of Nephrology， Hwa Mei Hospital， University of Chinese Academy of Sciences， Ningbo 315000， China

Corresponding author， Zhou Fangfang， E-mail： nbzff83@ 163. com

【Absract】Anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA）-associated vasculitis constantly affects the lung， kidney and other organs. In this article， one case of ANCA-associated glomerulonephritis （ANCA-GN） complicated with IgG4-related tubulointerstitial nephritis （TIN） was reported. The 51-year-old male patient initially developed fever complicated with cough， decreased urine volume and insignificant proteinuria and hematuria. He presented with evident increase in the titer of serological myeloperoxidase， positive perinuclear ANCA and slight increase in IgG4 （after the administration of adrenocortical hormone）. Renal pathological examination showed the signs of capillary loop breakage， shrinking accompanied by crescent formation. A large quantity of lymphocytes and plasma cell infiltration complicated with mild fibrosis were found in the renal interstitium. Immunohistochemical staining revealed that IgG+ and IgG4+ plasma cells were the dominant plasma cells. The possibility of ANCA-GN complicated with IgG4-TIN was considered. After anti-infection， anti-vasculitis and plasma exchange， the patient was discharged from hospital. The diagnosis and treatment of this case suggested that for atypical ANCA-GN patients without obvious hematuria， proteinuria or decreased urine volume， serum IgG4 level should be detected. Pathologically， the characteristic changes of IgG4-TIN should be intimately observed. For clinically highly suspicious IgG4-TIN patients， the changes in other organs caused by IgG4 should be monitored simultaneously. The baseline serum level of IgG4 is a marker of IgG4-related disease activity and predicting recurrence.

【Key words】Anti-neutrophil cytoplasmic antibody;Glomerulonephritis;Immunoglobulin G4;

Tubulointerstitial nephritis

抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎常累及肺肾等器官，主要累及肾小球时称为ANCA相关性肾小球肾炎（ANCA-GN）。IgG4相关性肾病（IgG4-RKD）是一种自身免疫介导的炎性纤维化疾病，主要表现为肾小管间质性肾炎（TIN），肾小管间质炎症细胞浸润、萎缩、纤维化[1]。ANCA-GN合并IgG4-TIN目前相关报道较少。为此，笔者总结报道1例ANCA-GN合并 IgG4-TIN患者的诊治过程，结合文献探讨2种疾病并发存在的可能机制及关系，并由该病例提出反思与启发。

病例资料

一、主诉与病史

患者男，51岁。因反复发热咳嗽1个月于2020年3月7日收入我院肾内科。1个月前患者无明显诱因出现发热，自测体温37.8 ℃，伴少许干咳，无咯血，无泡沫尿、血尿，患者未予重视未就诊。1个月以来患者仍反复发热，体温波动在37～38 ℃，咳嗽较前加重，于当地医院就诊考虑“病毒性肺炎”，具体诊治不详，治疗后患者上述症状未见明显缓解。2020年2月25日患者乘复工大巴至宁波，仍有发热、咳嗽，体温最高达39.2℃，并伴尿量减少，于当地医院就诊，查胸部CT，结果示双肺多发炎症。考虑“肺部感染”予比阿培南联合莫西沙星抗炎治疗，住院期间查ANCA阳性，考虑“血管炎可能”，遂来我院急诊留院观察（因疫情期间需排除新型冠状病毒肺炎后转入我科）。留观期间（2020年3月1日至7日）患者上述症状仍存在，最高体温38.5℃，24 h尿量1100 ～ 2150 ml，先后予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星抗感染及甲泼尼龙对症治疗。为求进一步诊治，拟“ANCA-GN”收住入院。患者的既往史、个人史、家族史无特殊。

二、体格检查

体温36.6℃，脉搏110次/分，呼吸18次/分，

血压149/99 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志

清晰，咽不红，扁桃体不大，心、肺、腹部檢查均未见明显异常，双下肢无水肿，神经系统无异常。

三、实验室及辅助检查

血常规：血红蛋白98 g/L，红细胞3.13×1012/L，白细胞14.87×109/L，血小板385×109/L。ESR 100.0 mm/h，CRP 234.5 mg/L。血清肌酐512 μmol/L，白蛋白23 g/L，球蛋白45.6 g/L。髓过氧化物酶（MPO）> 300 AU/ml，蛋白酶3（PR3）3.33 AU/ml，

血清IgG4 1.69 g/L。血清核周型ANCA（pANCA，+），抗血清抗肾小球基膜（GBM）抗体（-），IgG、IgA、IgM、C1q、C3、C4均正常。肿瘤全套：铁蛋白975.1 μg/L，癌抗原12 573.60 kU/L。痰培养及药敏试验结果均正常。尿常规：蛋白（-），镜检红细胞（-），尿白蛋白与肌酐比值（ACR）10.9 mg/g，血κ/λ比值为1.84，尿κ/λ比值为1.33。双肾B超：右肾107 mm×52 mm×47 mm，左肾109 mm×51 mm×53 mm，双肾形态正常，皮髓质分界清，集合系统未见明显分离。胸部CT：双肺较广泛支气管血管束周围炎症，倾向气道来源播散，见图1A。心电图、 UCG、血管B超、鼻咽部CT均正常。入院诊断：①ANCA相关性血管炎，ANCA-GN;②高血压;③肺部感染。

四、肾脏活组织检查（活检）病理结果

光镜见5个肾小球，其中2个肾小球球性硬化，余3个肾小球中可见1个细胞性新月体形成，其内毛细血管襻断裂、皱缩，其余肾小球系膜细胞和基质轻度增生，无明显嗜复红蛋白沉积，基底膜无明显增厚。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，部分肾小管管腔扩张，上皮细胞脱落，刷毛缘消失，个别肾小管萎缩，肾间质可见较多淋巴细胞、浆细胞浸润伴轻度纤维化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄，未见小动脉管壁的纤维素样坏死，见图2A～D。由于该例肾间质可见较多以淋巴细胞、浆细胞为主的炎症细胞浸润，建议加做免疫组化IgG、IgG4排除IgG4-TIN。免疫荧光IgG、IgA、IgM、C3、C1q、纤维蛋白原、白蛋白、κ轻链、λ轻链均为（-）。免疫组织化学染色（免疫组化）：肾间质灶状细胞IgG（+），IgG4阳性细胞数 > 10个/高倍视野，同一视野下IgG4+/IgG+细胞比例> 40%，见图2E、F;肾间质多灶状淋巴细胞CD3（+），肾间质灶状淋巴细胞CD20（+），肾间质灶状浆细胞CD38（+），肾间质小灶状细胞CD68（+），肾间质小灶状细胞MPO（+）。病理诊断：部分肾小球硬化（2/5），其余肾小球轻度系膜增生伴个别肾小球新月体形成，未见免疫复合物沉积，结合临床，考虑为ANCA相关性血管炎肾损伤。经外院专家会诊，考虑ANCA-GN合并IgG4-TIN。

五、治疗过程

入院后予患者甲泼尼龙80 mg 静脉滴注每日1次免疫抑制治疗，3月9日加予环磷酰胺0.8 g 静脉滴注，哌拉西林他唑巴坦钠静脉滴注抗感染。3月16日至19日予甲泼尼龙500 mg冲击治疗3 d，后改予足量肾上腺皮质激素（激素）。患者住院期间尿量未见明显减少，为（1577±250）ml/24 h。3月17日至22日患者出现痰中带血丝，伴发热，体温37.8℃，伴活动后气急，双下肢水肿加重，尿量1350 ml/24 h。3月21日复查胸部CT：①双肺较广泛支气管血管束周围炎症，较前进展;②新见右侧胸腔少量积液，见图1B。遂于3月24日开始隔日行血浆置换7次，治疗后患者上述症状明显缓解，各项实验室指标恢复正常，血清MPO抗体滴度173 AU/ml，PR3 < 2.00 AU/ml; 血清IgG4 0.672 g/L，患者治疗过程中的实验室检查指标变化见图3。4月21日复查胸部CT，与3月21日的结果对比，双肺肺泡渗出性病变，较前吸收好转，见图1C。2020年4月28日患者病情好转出院。随访至撰稿日，该患者于2020年11月10日门诊复查MPO-ANCA转阴（因患者经济拮据，且MPO-ANCA滴度需自费外送，故未复查MPO-ANCA滴度），最后一次门诊随访为2021年2月24日，血清肌酐173 μmol/L，白蛋白42 g/L，球蛋白28.2 g/L，无咳嗽、咯血、尿量减少等不适症状，未见病情复发。

讨论

本例ANCA-GN合并IgG4-TIN患者具有以下特点：①中年男性，发热伴咳嗽起病，累及肺、肾，肾脏表现为急进性肾炎、急性肾衰竭，伴贫血、低蛋白血症、高球蛋白血症、轻度高血压，但尿量减少，蛋白尿、血尿不明显;②血清学MPO滴度明显升高、pANCA阳性，IgG4轻度升高（激素使用后）;③肾脏病理学检查示有毛细血管袢断裂、皱缩伴新月体形成，无明显免疫沉积物，肾间质可见较多淋巴细胞、浆细胞浸润伴轻度纤维化，免疫组化染色浆细胞显示以IgG+及IgG4+浆细胞为主，>10个/高倍视野，存在ANCA-GN合并IgG4-TIN可能;④按血管炎方案治疗有效。

近年来对于ANCA-GN合并IgG4-TIN的病例报道日益增多，但其发病机制以及两者关系仍尚不明确。笔者对既往发表的18例ANCA-GN合并IgG4-TIN的个案及系列报道进行总结分析，欧洲患者多为肉芽肿性多血管炎（GPA）合并IgG4相关性疾病（IgG4-RD），占78%，肾脏受累较少，占22%。患者多需要激素联合免疫抑制剂治疗，中位随访49.8个月，10例（56%）ANCA相关性血管炎（AAV）复发，5例（28%）IgG4-RD复发[2]。在国内，Li等[3]观察了2个中心、19例ANCA-GN合并IgG4-TIN患者，结果显示该类患者在临床上血尿少见，即使在严重肾小球损伤的病例，区别于典型的ANCA-GN;多数合并患者病理上表现为局灶型或新月体型ANCA-GN;在疾病复发上合并组与单纯ANCA-GN组比较差异并无统计学意义;对其中10例患者检测血清MPO-ANCA IgG亚型，其IgG1-MPO-ANCA 阳性率在合并患者中更低，IgG4-MPO-ANCA阳性更高（但组间比较差异无统计学意义）。研究推测，合并IgG4-RD可能是ANCA-GN的特殊类型，也可能IgG4-RD触发ANCA-GN。国内Ma等[4]對10例ANCA-GN合并IgG4-TIN患者的回顾性研究显示，与单纯ANCA-GN患者相比，合并IgG4-TIN患者具有更高的血嗜酸性粒细胞、球蛋白、IgG 和IgE水平，这在ANCA-GN中并不常见。IgG4和IgE都是辅助性T细胞2（Th2）细胞因子产生的结果，说明合并IgG4-TIN患者存在与Th2细胞相关的病理基础（显微镜下多动脉炎和GPA以Th1和Th17细胞为主）;在肾脏病理的免疫荧光上发现合并IgG4-TIN患者肾小球系膜有IgG4和MPO共同沉积，提示IgG4+浆细胞可在肾脏沉积，并产生IgG4亚型抗体激活中性粒细胞诱导炎症反应。该研究同时检测患者血清MPO-ANCA IgG亚型，结果显示合并患者IgG4-MPO-ANCA水平更高。既往有研究者也发现从GPA患者血清中分离的IgG4-PR3-ANCA可通过结合FcγRⅡa/Ⅲb受体或其他未识别的细胞表面分子，激活中性粒细胞[5]。进一步提示ANCA IgG4亚型在合并患者中的病理作用。另外，Ma等[4]发现合并患者血清补体C1q无显著变化，补体因子Bb和甘露聚糖结合凝集素（MBL）均升高，提示补体旁路途径及MBL途径激活（AAV激活补体旁路途径;IgG4-RD激活补体经典途径及MBL途径），推测合并患者可能存在着不同的补体激活途径。值得注意的是：血清IgG4水平升高并非IgG4-RD所特有。Yoo等[6]回顾性研究46例血清IgG4 升高的AAV患者，无一例患者在组织学上可诊断为IgG4-RD，且研究发现血清IgG4与AAV活动/炎症指标相关。

另外，组织IgG4+浆细胞增多也并非IgG4-RD所特有。其他多种疾病包括AAV、干燥综合征、炎症性肠病、类风湿关节炎、原发性硬化性胆管炎和多中心型Castleman病、恶性肿瘤等均可导致组织IgG4+浆细胞增多[7]。Houghton等[8]连续观察100例肾活检患者，11例患者> 10个IgG4+浆细胞/高倍视野，其中5例为ANCA-GN。这5例ANCA-GN与另外11例IgG4+浆细胞0～5个/高倍视野的ANCA-GN患者在临床及病理上并无差异。因此在病理鉴别上，有学者指出有别于其他疾病IgG4+浆细胞的散在灶状分布，IgG4+浆细胞在IgG4-RD的组织中多表现为密集均一分布，其数量也往往>100个/高倍视野，有助于IgG4-TIN诊断[8]。

目前对于IgG4-TIN诊断标准的讨论仍在继续，日本肾脏学会年会的诊断标准认为组织内的IgG4+浆细胞计数及IgG4+/IgG+细胞比例升高仅可作为次要标准，主要标准还依赖其组织病理学特征，如大量淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化、闭塞性静脉炎。诊断标准相对严格，但容易漏诊。美国梅奥诊所标准诊断可不包括组织病理学特征，诊断相对宽松，容易发现早期或不典型病变，但同时容易误诊[9]。

对本例ANCA-GN合并IgG4-TIN患者的反思与启发如下：①对于不典型ANCA-GN如无明显血尿、蛋白尿、尿量减少的患者，需检测血清IgG4，病理上需注意观察有无IgG4-TIN特征性改变。②对于临床上高度可疑的IgG4-TIN患者，还需同时排查IgG4所致的其他脏器改变如腮腺、胰腺、泪腺、腹膜后腔和淋巴结等，行肾脏MRI观察是否存在低信号结节影。③治疗上按照ANCA-GN治疗，但该类患者的临床预后，复发情况还需今后的观察。④目前ANCA-GN尚无明确的可用于监测疾病活动、复发的标志物，而基线血清IgG4水平是IgG4-RD活动、预测复发的标志物。有研究显示，IgG4/IgG RNA可预测GPA活动及复发，那么血清IgG4或GPA/MPO-IgG4亚型能否作为潜在的AAV的标志物[10-11]？⑤该疾病是ANCA-GN的特殊类型还是ANCA-GN继发IgG4-TIN抑或是IgG4-RD触发ANCA-GN，其内在机制还有待我们继续研究。

致谢衷心感谢广州金域医学检验中心王林主治医师对本文病理方面提供的帮助。

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（收稿日期：2021-01-14）

（本文編辑：林燕薇）