糖尿病合并肺部感染研究进展
李萍 韦华
【关键词】?糖尿病;合并症;肺部感染
中图分类号：R587.1?文献标志码：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.12.014
随着人们生活水平的提升，IDF国际糖尿病（diabetes mellitus，DM）联合会估计DM患病率到2045年将比目前增加55%[1]，而美国疾病控制中心（CDC）数据报告显示DM患者发生肺部感染的可能性为一般人的六倍，病死率则高达健康人的三倍，严重者将影响病人的正常生活。因此，必须对DM合并肺部感染给予重视，深入了解其在医学上的独特性，进一步加以预防和治疗。现就国内外DM合并肺部感染的研究结果等相关情况进行综述。
1?流行病学
DM合并肺部感染具有一定的流行病学分布特征，在高龄（大于65岁）、病程长（10年以上）、营养状况低下、使用制酸剂、滥用抗生素、维生素D缺乏、重度吸烟的DM患者中多发[2]。老年人随着年龄的增长，身体条件逐渐衰弱，易因长期血糖波动导致营养物质代谢失常，白细胞功能受抑制等;胃食管反流的发生率随年龄增长而逐渐增高，制酸剂的使用愈发常见，因而影响肺部的菌群分布，尤其是不耐酸性的MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的分布[3～4]，易引起重症肺炎，导致预后不佳，其病死率较年轻DM患者或普通老人肺部感染者高许多，临床上应给予重视。近年来有学者发现维生素D缺乏在DM合并肺部感染患者更普遍、更常见[5]，在临床治疗中及时补充维生素D可能对病情有所益处。
西班牙对DM合并肺部感染的流行病学研究发现，患有DM合并社区获得性肺炎（CAP）的男性较年轻[6]，而我国尚无研究提示性别与DM合并肺部感染有关联，可能是生活方式不同所导致的结果：外国女性倾向于更健康的生活方式，例如日常保持足够的水果和蔬菜摄入，花费时间锻炼身体保持身材，较少吸烟等;而男性则更多的是饮酒、吸烟等习惯;这也间接证明了生活中进行适当体育锻炼及饮食控制对于DM患者具有重大意义，步行锻炼对DM患者的肺功能障碍有预防作用[7]。口腔问题也是DM合并肺部感染的重要影响因素[6]，它同从烟草接触（吸烟及被动吸烟）一样，不仅可以致使DM病情恶化，也可以促使肺部感染的发生[8～9]，具有显著的交互影响，故口腔问题对DM合并肺部感染有着明显副作用可能是其必然的结果，DM患者注意口腔卫生是预防肺部感染的重要措施之一。
2?發病机制
2.1?优质的病原菌生存环境
DM患者长期持续高于正常水平的血糖和脂肪代谢异常而增多的甘油产物，给病原菌提供了良好存活环境，加上大多数DM患者伴营养不良，体液免疫及细胞免疫与正常人相比均显示异常，肺部无法抵抗病原微生物，肺部感染因此发生，并形成恶性循环[10～11]。而外界病原菌的攻击力和耐药性随着抗生素滥用现象正在不断增强。因此，DM患者高营养、低免疫力的优质生存环境面对不断进化的病原菌，使肺部发生感染的易感性明显高于健康人群。
2.2?气道防御功能受损
DM患者常见的自主神经病变导致呼吸系统各项功能缺陷，气道防御反射和黏液纤毛清除作用降低，呼吸道无法及时将吸入杂质及病菌清除，呼吸道分泌物潴留和病原菌在局部寄殖，从而导致肺发生外界病原体的感染[12]。DM患者还常见瘦素抵抗的功能障碍。瘦素能调节呼吸道直径，通过胆碱神经元中的受体信号使支气管扩张，降低气道平滑肌的副交感神经张力，瘦素抵抗使DM患者气道的防御功能受损加重，更容易发生肺部疾病[13～16]。
2.3?慢性肺功能受损
DM患者长期高血糖导致肺顺应性下降，肺组织慢性纤维化，限制性呼吸功能障碍出现，肺组织缺氧情况逐渐严重，加上肺部的微血管广泛病变，最终导致肺功能受损，而DM导致的肺功能损害将大大加剧肺部感染的风险[17～19]。肺表面活性剂在肺部疾病和宿主抵抗肺部感染中起重要作用，DM患者肺表面活性剂的缺陷加重肺功能受损，直接导致其肺部感染发生率的增加[14，20～21]。DM患者的肺部微血管变化与DM肾病有相似之处，越来越多学者将肺部作为DM的靶器官。有实验证明高血糖症在鼠类囊性纤维化相关DM模型中阻碍肺细菌清除[22]，DM患者所导致的慢性肺纤维化是否也会阻碍细菌清除，并影响DM合并肺部感染患者的治疗及预后呢？是否在DM治疗期间定期检查肺功能或加入保护肺功能用药？这些均急需做进一步的研究证明。
3?临床特征
DM合并肺部感染患者具有住院率高、症状不典型、合并症多等特殊的临床特征。其一，患肺炎的DM患者比普通患者更容易选择住院，且1型DM因胰岛素绝对缺乏，发病早，病程长，肺功能损伤严重，因此发生肺部感染住院概率大，且病情较急[23]。其二，DM患者肺功能降低，经典临床细菌性肺炎三联征伴咳嗽，脓性痰和胸膜炎性胸痛在DM患者中较不常见[24]。条件允许下，对DM患者定期行胸部X线检查，有利于早发现，早治疗。其三，患者更容易发生视网膜及心、脑、肾和肺等部位的慢性血管病变。肺部感染作为刺激因素，易使慢性病变器官发生急性功能衰竭，以急性院内心脏病变和代谢并发症为多见，且早期病死率更高，此为DM合并肺部感染者与普通肺部感染者的重要区别，也是其较难治愈的重要原因之一。临床医生应注意发生肺部感染的DM患者的心、肝、肾等器官功能指标，并将合并有终末器官损害的DM患者在肺炎住院期间有发生并发症的高风险纳入用药治疗考虑范围，加强心血管事件及代谢并发症相关的护理措施和监控措施，使心血管事件相关的发病率和病死率最小化[24～25]。
4?治疗措施
4.1?严格控制血糖
降糖治疗首选胰岛素，胰岛素泵连续皮下输注可快速控制血糖，降低低血糖发生率，改善机体代谢功能[26]。患者自行皮下注射给药是临床上常用治疗方式，但因疼痛、针头恐惧症、感染风险等原因，顺应性较差，研发出非注射给药的胰岛素制剂成为药剂学的热门话题。肺部具有庞大丰富的血流系统和较少的酶作用，药物可避免流经肝脏代谢消除，直接经肺吸收，多重优势使肺部给予胰岛素成为非注射给药探索路程中极具应用价值的方法，是医学技术发展的探索方向。近年来，基于表面活性剂的载体和基于聚合物的载体的各种肺胰岛素剂型也正在不断被开发出来，逐渐投入临床使用，并取得较好的效果[27]。吸入性胰岛素随着医学发展将顺应潮流广泛应用于临床，直接作用于肺部，胰岛素的抗炎、肺损伤保护、免疫提升功能[28]对DM合并肺部感染造成的影响及其优劣性，将成为学者们不可避免的研究课题。
4.2?抗生素控制感染
DM患者一旦诊断肺部感染，应立即给予足量、有效的经验性广谱抗生素治疗。一般人肺部感染菌群多为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或病毒，综合多篇文献报告，DM合并肺部感染菌群分布具有明显特殊性，其多为革兰阴性菌（G-）感染，如铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌等，抗生素敏感性依次为亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦。呼吸道和全身症状均严重的肺部感染者，特别是老年患者，可考虑混合感染，因更易耐药，必要时选用万古霉素、利奈唑胺，或莫西沙星加亚胺培南，或三四代头孢类抗菌药物[29～32]。药敏结果回报后根据药敏试验结果给予抗生素降阶梯治疗，尽量选用单药治疗，以避免耐药菌的发生及药物不良反应，可视情况延长用药时间。研究表明，抗生素治疗延迟将致使重症感染者病死率升高[33]。DM患者免疫功能低下，用药过程中应注意复查肝肾功能和有无合并霉菌感染[34～35]。国外研究发现从DM患者获得的微生物学结果却与普通人群无显著差异，肺炎链球菌为最常见的病原体，且DM患者没有多重耐药微生物引起的肺炎风险，只需基于CAP指南治疗[24，36]。原因可能是国外DM患者更经常接受他汀类药物，慢性肺部病变较我国轻，更有可能是接种了肺炎球菌疫苗和流感疫苗。大量研究表明，预防性肺炎球菌疫苗和流感疫苗接种可改善临床和经济结果，尤其是DM患者和老年人[37～38]。由此可见因不同环境的DM患者合并肺部感染的病原体存在明显差异，用药时不可一概而论，DM稳定期治疗除控制血糖外，治疗终末血管病变、接种流感疫苗是重要的预防措施。
4.3?对症治疗
DM合并肺部感染患者常因痰咳不出，大量分泌物堆积于深部的肺泡，形成痰栓，长久将导致肺部坏死，甚至肺组织脓肿，必须及时清理患者肺部内分泌物及痰栓。常用止咳祛痰药物经静脉的给药方式难以于短时间内在患者肺组织达到药物有效浓度。肺纤维支气管镜肺泡灌洗术由于其肺泡灌洗液培养明显较痰液培养效率高[39]，可用于DM患者肺部感染病原学诊断，但其更是一种治疗肺部病灶创伤比较小的方法，对于DM患者具有更高的应用价值。它可以直视病灶具体情况，将具有针对性的药物和抗生素加入生理盐水中，对病灶部位进行反复灌洗、杀菌，并抽吸出呼吸道分泌物及痰栓，及时地疏通支气管，达到缓解肺部炎症，局部净化的治疗作用，保障患者正常呼吸。在DM合并肺部感染早期，及时应用纤维支气管镜肺泡灌洗治疗，有利于把控病程中血糖，提高治疗总有效率，且不良反应相对轻微，可以在临床上配合一般治疗加以使用[40]。
5?小结
肺部感染在高龄、长期血糖波动、常年使用制酸剂、滥用抗生素的DM患者中常见，老年人同时具备多个危险因素，应给予重视和预防。DM合并肺部感染具有独特的易感发病机制，DM导致的肺功能损害将大大加剧肺部感染的风险。DM合并肺部感染者特殊的临床特征使患者的诊断难度、治疗难度和漏诊风险增加，导致更严重的肺炎发生，条件允许可对DM患者定期进行胸部X线检查，有利于早发现，早治疗。DM患者在肺部炎症刺激下容易导致原有慢性并发症发生急性功能衰竭，特别是心血管事件及代谢并发症，因此，治疗过程中，应加强护理及监控措施，减少其他并发症的急性变化和发生。诊疗上DM合并肺部感染者使用经支气管镜肺泡灌洗，不仅有利于完善病原学检查明确诊断，更方便直接对病灶进行清洗和针对性给药，有利于患者的病情恢复和预后。控制血糖是DM合并肺部感染治疗的基石，随着吸入性胰岛素的使用，胰岛素本身的抗炎和免疫恢复作用将直接对肺部造成影响，其对控制DM合并肺部感染的利弊关系仍需要进一步的研究。
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（收稿日期：2020-04-13?修回日期：2020-05-13）
（编辑：梁明佩）
