维生素D、维生素D结合蛋白与儿童哮喘及其气道炎症关系的研究进展

    杨丽娟 方超 李强

    【关键词】?维生素D;维生素 D 结合蛋白;哮喘;气道慢性炎症

    中图分类号：R725.6?文献标志码：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.12.013

    支气管哮喘（简称哮喘）作为一种全球性慢性呼吸系统疾病，以气道慢性炎症及高反应性为特征，临床表现为反复发作性咳嗽、喘息、气促及呼气性呼吸困难。可发生在任何年龄，但以儿童时期最常见，严重威胁患儿身心健康。近年来儿童哮喘发病率逐渐升高。据报道，美国17岁以下儿童哮喘患病率从2001年的5.1%增加到2016年的6.5%，约有840万美国儿童患有哮喘[1]。在我国14岁以下儿童哮喘的累积发病率由1990年的1.09%到2010年上升至3.02%，20年来上升约3倍[2～3]。哮喘的发病机制十分复杂，尚未完全清楚，国内外学者研究认为是由多基因遗传和环境因素共同作用的结果。近年来，维生素D（Vitamin D，Vit D）与哮喘之间的关系引起了学者高度关注，初步认为Vit D可能在哮喘发生发展中起重要作用[4～5]。现综述Vit D、维生素D结合蛋白 （Vitamin D binding protein，VDBP）与儿童哮喘及其气道炎症之间的相互联系。

    1?Vit D代谢及作用

    Vit D是一种类固醇激素， 其家族成员中最重要的成员是麦角钙化醇（Vit D2）和胆钙化醇（Vit D3），前者可通过植物源性食物或酵母直接获取，后者在体内以7-脱氢胆固醇的形式储存在皮下，经紫外线照射转变而成。Vit D本身没有生理活性，需经体内代谢转化才具有活性功能。在血液中绝大部分Vit D与VDBP结合后被转运到肝脏线粒体内，在25-羟化酶作用下进行第一次羟化，产物是有一定活性的25-（OH）D。后者被释放进入血液，继之被转运至肾脏，到达近端肾小管上皮细胞线粒体内，在1α-羟化酶作用下进行第二次羟化，形成1，25-（OH）2D从而发挥全部活性作用[6]。由于25-（OH）D在人体内的半衰期长达3周，而Vit D、1，25-（OH）2D在人体内的半衰期仅分别为24 h、4 h，同时1，25-（OH）2D在血液中稳定性差，受影响因素较多，因此血液25-（OH）D浓度成为衡量体内Vit D 状态最可靠的标志物[7]。作为一种重要的营养物质，目前已证实Vit D在保持骨骼正常、维持健康状态中起非常关键作用。同时，Vit D作为一种激素前体，其免疫调节的作用也日益受到关注，已有研究表明Vit D及其代谢产物与呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤等疾病关系密切[8～9]。

    2?Vit D与哮喘的关系

    国内外最新研究发现Vit D缺乏是儿童哮喘的一个危险因素。陈江等人[10]研究发现哮喘组患儿血清Vit D水平显著低于对照组，多元logistic回归分析显示Vit D缺乏是儿童哮喘发病的独立危险因素。BRUSTAD等[11]通过对29例轻度和30例中度持续性哮喘以及38例健康对照组的研究，证实了轻度和中度持续性哮喘组的Vit D水平低于对照组的维生素D水平。修小莹等[12]通过病例对照研究，发现与正常儿童相比，哮喘患儿血清25-（OH）D水平显著下降，且血清25-（OH）D水平与哮喘控制水平相关。王淑清等[13]分别测量93例学龄期哮喘儿童（按轻中重度分组）及25例健康对照儿童的血清25-（OH）D3水平，证实了学龄期哮喘患儿血清25-（OH）D3水平与疾病严重程度相关，随着疾病严重程度加重，25-（OH）D3水平降低更明显。YADAV等[14]研究发现，每个月给哮喘患儿服用Vit D 6万IU，持续6个月可显著改善呼气峰流速、减少急性发作次数和急诊就诊，减少吸入糖皮质激素用量，证实了Vit D在中重度哮喘治疗中具有明确的作用。UYSALOL等[15]通过病例对照研究方法证实了哮喘患儿的血清Vit D水平较健康儿童显著降低，且Vit D 下降程度与哮喘严重度有关。ARIKOGLU等[16]采用多元logistic回归分析方法对35例急性发作哮喘患儿和32例哮喘控制患儿进行一项前瞻性临床试验，分别对患儿血清Vit D水平、抗菌肽水平及其影响因素进行了对比，研究结果表明，急性发作组的Vit D水平显著低于哮喘控制组，相关分析提示抗菌肽水平与哮喘急性发作呈正相关。然而，也有部分研究得出不同的结论，认为哮喘或哮喘的严重程度与Vit D之间并无直接关联。OMOLE等[17]对尼日利亚西部103名哮喘患儿和103名非哮喘患儿进行了一项基于医院的横断面研究，证实哮喘组血清Vit D水平明显低于非哮喘组，但血清Vit D水平不影响哮喘的严重程度和症状水平的控制。KAVITHA等[18]通过对105名哮喘患儿按哮喘严重程度分组研究，亦证实了血清25-（OH）D水平与儿童哮喘控制水平没有关联。DOGRU等[19]检测120例哮喘患儿与正常对照儿血清25-（OH）D水平，结果无显著差异。这些研究得出不同结论，可能与种族、地域、个人生活环境及生活方式等多种因素有关。

    3?VDBP 和哮喘的关系

    VDBP是一种以结合Vit D及其代谢产物为主要功能的血清蛋白，由474个氨基酸构成，其中16个N端氨基酸起信号肽作用，VDBP可根据基因型不同程度地糖基化，目前认为糖基化模式是VDBP激活巨噬细胞活性的结构基础[20]。因此，VDBP作用除了Vit D代谢物的载体蛋白外，其免疫调节作用可能与呼吸系统疾病特别是哮喘的发病机制密切相关。BRATKE等[21]对15例轻度过敏性哮喘患者接受部分过敏原刺激，使用酶联免疫吸附技术测定支气管肺泡灌洗液（BALF）和血清VDBP、 25-（OH）D和1，25-（OH）2D，在变应原攻击后24小时内三者在BALF中显著升高，使用白蛋白校正血浆渗漏后，VDBP和25-（OH）D仍显著增加，而1，25-（OH）2D不增加，提示在BALF中 VDBP和25-（OH）D相互关联，并与变应原攻击后24小时的炎症反应相关，而三者在血清中的浓度均不受过敏原攻击的影响。还有研究显示，与非哮喘对照组和中度哮喘儿童相比，虽然重度哮喘儿童血清中 VDBP差异不明显，但肺泡灌洗液中 VDBP 水平显著升高，同时进一步研究显示，肺泡灌洗液中的VDBP 浓度与哮喘控制状态和第一秒用力呼气量呈负相关，与吸入性糖皮质激素应用呈正关联[22]。然而，尹相府等[23]通过ELISA检测哮喘患儿血清25-（OH）D3与VDBP，结果只是发现哮喘组25-（OH）D3水平低于健康组，两组间血清VDBP水平差异无统计学意义，血清25-（OH）D3和VDBP水平無明显相关性。研究表明，哮喘患儿肺泡灌洗液中 VDBP 水平显著升高，而血清VDBP水平与哮喘发病是否有关仍不太明确。

    4?Vit D、VDBP与哮喘气道炎症的关系

    哮喘的本质是气道慢性炎症，儿童哮喘可通过血清及诱导痰白细胞介素-8（IL-8）、嗜酸细胞阳离子蛋白、骨膜素、呼出气一氧化氮（FeNO）及肺功能测定等无创方法直接或间接评价气道的慢性炎症[24]。近年来研究认为Vit D、VDBP与哮喘气道炎症相关，Vit D与VDBP可能参与哮喘慢性气道炎症形成。鞠婧婧等[25]对100例哮喘儿童及100例健康对照儿童进行随访研究，发现血清Vit D水平与儿童哮喘及小气道阻塞有关，进一步研究发现，Vit D口服联合布地奈德、异丙托溴铵雾化治疗可有效改善哮喘患儿肺功能，进而减轻炎性反应。顾海燕等[26]研究Vit D缺乏对哮喘模型大鼠气道炎症的影响，发现Vit D缺乏加重哮喘大鼠气道炎症病变程度。SYPNIEWSKA等[27]研究110名哮喘儿童血清25-（OH）D、骨膜素与IgE浓度，发现哮喘患儿25-（OH）D越低，其骨膜素水平越高，同时发现哮喘患儿血清25-（OH）D与肺功能一秒用力呼气容积（FEV1）呈正相关。在一项横断面研究也发现肺功能检查结果较差的哮喘患儿其25-（OH）D水平较低[28]。FeNO是由气道上皮细胞产生，其浓度与炎症细胞数目密切相关，是气道炎症的主要生物标志物，可以帮助评估哮喘患儿气道炎症的严重程度及对皮质激素的反应性。有研究发现哮喘患儿Vit D与FeNO之间存在关联性，Vit D 缺乏会导致FeNO升高，而Vit D水平高的哮喘儿童FeNO值显著降低，证实Vit D在哮喘的气道慢性炎症中起主要作用[29～31]。但也有研究得出不同结论，认为哮喘患儿Vit D水平与气道反应性、气道炎症和过敏程度之间无相关性，分析可能与哮喘病情严重程度和Vit D的受体存在基因多态性有关[32～34]。

    5?小结与展望

    哮喘是一种与气道高反应性、可变性气流阻塞、气道重塑和特征性气道炎症相关的常见慢性疾病，其发病推测可能与免疫因素、内分泌因素、神经精神因素、遗传因素等有關，而又以免疫因素的影响至关重要。Vit D轴包括Vit D代谢物和VDBP作为新发现的免疫调节剂，它的缺乏可能与哮喘患儿炎症增加、病情恶化和总体预后不良有关。然而，研究结果尚有争议，Vit D抑制哮喘反应中涉及的几种细胞类型的炎症信号也不明确，需要进一步的研究来确定Vit D与哮喘因果关系及可能引起抗炎作用的确切机制。

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    （收稿日期：2020-04-23?修回日期：2020-05-18）

    （编辑：梁明佩）