1例别嘌醇诱发严重皮肤不良反应的相关因素分析

    李丽曼 刘晓琦

    【关键词】 别嘌醇;痛风;高尿酸血症;不良反应

    DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.03.082

    别嘌醇是自20世纪60年代以来全球痛风和高尿酸血症患者的一线降尿酸药物。别嘌醇可引起药物过敏反应， 包括轻度斑丘疹或危及生命的严重皮肤不良反应（SCARs）， 如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）和嗜酸性粒细胞增多症和全身性的药物反应。别嘌醇诱导的皮肤药物不良反应（CADRs）被认为是与药物代谢和免疫应答相关的环境和遗传因素之间相互作用的复杂过程。最近的药物遗传学研究表明， 人类白细胞抗原（HLA）-B*58∶01等位基因与别嘌呤醇诱导的CADRs的关系密切[1]， 但在不同人群中存在较大差异。本文主要通过结合案例， 探讨别嘌呤醇诱导的CADRs相关危险因素， HLA-B*58∶01与别嘌醇诱导的严重皮肤不良反应的关联性和临床实践中的意义。现报告如下。

    1 临床资料

    患者， 女， 70岁， 因“心悸、气促伴全身皮疹3 d”入院。患者1周前无明显诱因出现心悸、气促， 伴有胸前区隐痛不适及腰部酸痛， 与活动无明显关系， 诉伴有低热， 具体体温不详。7月22日开始出现全身多处散在皮疹， 主要位于后背部、前胸部、腹部， 为红色皮疹， 凸起于表面， 伴轻度瘙痒， 自觉胸前区不适、气促、皮疹等不适较前无好转。于7月24日入院进一步治疗。患者有心房颤动（房颤）病史2年， 1个月前（6月12日）因“非ST段抬高型心肌梗死”行冠脉造影示：冠心病， 二支病变， 于左前降支（LAD）行经皮冠状动脉介入（PCI）术。出院后规律服用药物治疗（氯吡格雷、达比加群、替米沙坦、氨氯地平、美托洛尔、瑞舒伐他汀）。患者因尿酸高（血尿酸：504.0 μmol/L）， 6月21日开始服用别嘌醇缓释胶囊250 mg， 1次/d， 降尿酸治疗。入院查体：体温（T）为36.8℃， 脉搏（P）为105次/min， 呼吸（R）为20次/min，?血压149/77 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 全身可見全身多处散在皮疹， 主要位于后背部、前胸部、腹部， 为红色皮疹， 凸起于表面， 伴轻度瘙痒， 神志清晰， 无特殊面容， 颈静脉正常， 双肺呼吸音清， 未闻及干湿性啰音， 心率96次/min， 心律不齐， 各瓣膜听诊区未闻及杂音， 无双下肢浮肿。入院诊断：药物性皮炎（重症）;冠心病， 二支病变（PCI术后）;心房颤动;高血压2级（很高危组）;高尿酸血症。

    患者入院后停用瑞舒伐他汀、别嘌醇等可能引起过敏的药物。治疗上给予补钾、抗血小板、抗凝、抗过敏等治疗。7月25日皮肤科会诊， 考虑药物性皮炎可能性大， 7月25日开始给予甲强龙40 mg+静脉用人免疫球蛋白20 g， 1次/d， 静脉滴注。7月31日HLA-B*58∶01基因检测：阳性++， 考虑过敏与别嘌醇相关。8月2日， 患者皮疹减轻， 免疫球蛋白G（IgG）为43.8 g/L， 停用静脉用人免疫球蛋白， 继续给予甲强龙40 mg， 1次/d， 静脉滴注。8月6日复查IgG为27.8 g/L，?与8月2日相比明显下降， 8月7日开始继续给予静脉用人免疫球蛋白20 g， 1次/d， 静脉滴注（共5 d）;复查谷丙转氨酶（ALT）为136 U/L， 谷草转氨酶（AST）为102 U/L;转氨酶升高， 甲强龙改为30 mg/， 1次/d， 静脉滴注;并给于腺苷蛋氨酸针1000 mg， 1次/d， 静脉滴注， 口服双环醇片25 mg， 3次/d;护肝降酶。8月10日复查IgG：40.50 g/L， ALT：57 U/L↑， AST：31 U/L。8月13日患者全身皮疹较前明显消退， 无胸闷、心悸等不适， 予带药出院。甲泼尼龙片30 mg， 1次/d;依巴斯汀片10 mg， 1次/d。1周后皮肤科门诊复诊。

    2 讨论

    别嘌醇是临床上常用的降尿酸药物， 也是引起重症药疹的常见药物之一。大约0.4%的新使用者观察到别嘌呤醇诱导的严重皮肤不良反应， 死亡率高达9%～32%[2]。结合病例， 探讨与别嘌醇相关的严重皮肤不良反应的临床特征， 危险因素以及HLA-B*58∶01与其的关联性。

    2. 1 别嘌醇药疹的临床特征 患者为70岁的老年女性， 入院前有服用别嘌醇（250 mg， 口服， 1次/d， 共31 d）， 有低热， 红色皮疹， 凸起于表面， 伴轻度瘙痒。入院后生化检查提示有肝功能异常（ALT：58 U/L;AST：70 U/L）。饶晶等[3]对22例别嘌醇药疹临床分析发现， 别嘌醇药疹的临床特点：多为老年患者;潜伏期长， 平均为18.8 d;有发热伴伴全身乏力， 关节酸痛等症状， 皮疹类型多样， 白细胞升高， 肝、肾功能异常等。患者的发病历程及临床特点， 与文献描述颇为相似。

    2. 2 别嘌醇诱导严重皮肤不良反应的危险因素 别嘌呤醇诱导的CADRs， 到目前为止， 已经充分研究了诸如吸烟， 酗酒， 药物相互作用， 既往疾病（如糖尿病、慢性肾病）和病毒感染等因素。一项大型队列研究发现[4]， 与白人或西班牙人相比， 黑人、亚洲人和夏威夷原著居民或太平洋岛民的别嘌醇相关的严重不良反应（AASCARs）的多变量调整RR分别为3.00[95%CI（2.18， 4.14）]、3.03[95%CI（1.72， 5.34）]和6.68[95%CI（ 4.37， 10.22）]。女性、年龄≥60岁、慢性肾脏疾病和初始别嘌醇剂量> 100 mg /d的AASCARs风险分别增加2.5倍、1.7倍、2.3倍和1.9倍。高危种族或族裔（黑人、亚洲人或夏威夷原著居民或太平洋岛民）的老年女性（≥60岁）住院AASCARs的风险比低风险种族或族裔（白人或西班牙裔）的低龄男性高出12倍。

    别嘌醇诱导严重皮肤不良反应， 除已知的因素外， 与种族、性别、年龄、给药剂量等相关。结合本案例患者信息， 其危险因素主要有亚洲人、女性、老年（70岁）、别嘌醇的初始剂量（250 mg， 1次/d）。

    2. 3 HLA-B*58∶01在不同人群、地区的分布 HLA-B*58∶01存在种族、地区差异。在东亚人群中， HLA-B*58∶01最常见于汉族人群（13.3%～20.4%）， 紧随其后的是韩国人口（12.2%）和泰国人口（8.1%）。与东亚人群相比， HLA-B*58∶01等位基因在欧洲人中更少见（1.5%～5.2%）[5]。马晓等[6]对中华骨髓库891793例中国大陆人群行HLA高分辨分型， 并按31个省市自治区分层， 结果提示：中国大陆人群HLA-B*58∶01基因阳性率呈现南方人群中较其他地区高;按省市自治区分类， 阳性率较高的分别为福建（28.43%）、广西（20.75%）、海南（20.20%）、广东（19.66%）、浙江（18.38%）。患者汉族人， 祖籍广东， HLA-B*58∶01基因阳性率增加。患者在住院期间进行了HLA-B*58∶01基因檢测， 结果提示为阳性。

    2. 4 HLA-B*58∶01与别嘌醇皮疹的相关性 HLA-B*58∶01与别嘌醇诱导的严重皮肤不良反应密切相关。朱鑫方等[7]在269 例服用别嘌呤醇患者中检测到HLA-B*58∶01 基因阳性标本32例（11.9%）， 发生严重皮肤不良反应患者该基因携带率高达50%（χ2=20.51， P<0.05）， 出现SJS或中毒性表皮坏死松解（TEN）的患者100% 携带有HLA-B*58∶01基因。一项多中心回顾性研究[8]， 共纳入来自中国19个中心汉族血统的266例患者（92例别嘌呤醇诱导的严重皮肤不良反应患者， 75例别嘌呤醇耐受患者和99例健康志愿者）。严重皮肤药物不良反应患者中有87例（95%）HLA-B *58∶01阳性;耐受患者中有9例（12%）HLA-B*58∶01阳性。对于轻微皮肤药物不良反应关联性较弱。相关研究中， 6例患有恶性胸腔积液（MPE）的患者中只有1例（16.6%）检测出HLA-B*58∶01阳性[4]。

    2. 5 检测HLA-B*58∶01的临床意义 别嘌醇是一种价格合理的药物， 在使用别嘌呤醇之前检测HLA-B*58∶01的基因型可降低避免别嘌呤醇诱导的严重皮肤过敏反应的风险。然而， 它不是100%预测， HLA-B*58∶01对别嘌呤醇诱导的严重皮肤不良反应预测的敏感性和特异性分别为94.6%和88.0%[9]。在一项荟萃分析中[10]， 发现HLA-B*58∶01与欧洲和日本人群中的别嘌醇诱导的TEN和SJS相关， 敏感度为50%～60%（汇总敏感度为56%）。在韩国、泰国、撒丁岛意大利人和汉族人群中的敏感度为80%～100%（汇总敏感度为97%）。HLA-B*58∶01阳性对汉族家庭别嘌醇暴露的表型反应有明显的影响。HLA-B*58∶01应用于汉族患者在使用别嘌醇之前筛查该药诱导的SJS的风险， 特别是有家庭成员经历过这种严重不良反应的患者[11]。使用前检测HLA-B*58∶01对于亚洲人和非洲裔美国人来说是经济有效的， 但对于美国的白人或西班牙人则不然[12]。

    HLA-B*58∶01等位基因与别嘌呤醇诱导的严重皮肤不良反应密切相关， 其关联强度因不同种族而异。在高风险、高HLA-B*58∶01阳性率的人群中， HLAB*58∶01的常规筛查不仅可以预防别嘌呤醇引起的严重皮肤过敏反应， 还可以降低治疗过程中的死亡率。

    结合患者的特征， 该患者使用使用别嘌的危险因素较多， 发生因别嘌醇诱导的严重皮肤不良反应的风险较高。因此， 对于高风险患者， 开始使用别嘌醇前检测HLA-B*58∶01基因， 不建议别嘌醇从小剂量（<100 mg/d）开始服用， 尽可能将风险降到最低。

    综上所述， 别嘌醇诱导的严重皮肤不良反应与多因素相关。随着药物遗传学和免疫学的研究进展， HLA-B*58∶01 是目前研究最多、也是比较公认的与别嘌醇严重不良反应相关的等位基因。临床药物基因组学实施联合会发布的指南建议， 在任何人群中， 别嘌呤醇应被视为HLA-B*58∶01等位基因携带者的禁忌证。到目前为止， 中国关于高尿酸血症和痛风的最新指南尚未要求在服用别嘌呤醇之前筛查HLAB* 58∶01。对于高危患者， 通过检测该基因来指导选择药物， 尽量减少甚至避免发生严重不良反应， 减少患者不必要的经济负担。

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    [收稿日期：2019-06-18]