羟氯喹联合多西环素序贯光电协同治疗I型及Ⅱ型玫瑰痤疮临床观察
潘廷猛 陈雪路 施雯 荣光辉 何彩凤
[摘要]目的：觀察羟氯喹联合多西环素序贯光电协同技术（Electro-optical synergy，ELOS）治疗I型、Ⅱ型玫瑰痤疮的有效性及安全性。方法：将78例I型及Ⅱ型玫瑰痤疮患者随机分为对照组和观察组，每组39例。对照组：给予口服羟氯喹200mg，2次/d;口服多西环素片0.1g，1次/d，共8周;观察组：给予羟氯喹联合多西环素口服8周，方法同对照组，停药后开始ELOS光电协同治疗，每4周治疗1次，连续治疗4次。治疗结束前、后对患者的皮损及症状评分并记录治疗不良反应。结果：疗程结束时，观察组治疗有效率为89.74%，显著高于对照组的66.67%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组患者红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱4项症状评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。结论：羟氯喹联合多西环素序贯光电协同治疗I型、Ⅱ型玫瑰痤疮安全有效，尤其对毛细血管扩张、红斑、丘疹及脓疱效果明显，为治疗I型、Ⅱ型玫瑰痤疮提供了更优化的方案。
[关键词]玫瑰痤疮;光电协同;羟氯喹;多西环素;疗效
[中图分类号]R758.73+4? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2020）09-0022-05
Clinical Observation on the Sequential Photoelectric Treatment of Rosacea Type I and Type II with Hydroxychloroquine and Doxycycline
PAN Ting-meng1， CHEN Xue-lu1，SHI Wen1，RONG Guang-hui2，HE Cai-feng3
（1.Department of Dermatology，Maanshan Shiqiye Hospital，Maanshan 243000，Anhui，China; 2. Department of Dermatology， Lu 'an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Lu 'an 237000， Anhui，China; 3.Department of Dermatology，Yijishan Hospital， Wannan Medical College， Wuhu 241001，Anhui，China）
Abstract：Objective To observe the efficacy and safety of hydroxychloroquine combined with docycline sequential photoelectric synergy （ELOS） in the treatment of rosacea type Ⅰ and type Ⅱ. Methods 78 patients with rosacea type Ⅰ and type Ⅱ were randomly divided into observation group （39 cases） and control group （39 cases）. The control group was given hydroxychloroquine 200mg orally twice a day， doxycycline 0.1g orally once a day for 8 weeks. The observation group was given hydroxychloroquine and doxycycline orally for 8 weeks. The method was the same as that of the control group. After stopping the drug， ELOS photoelectric synergistic treatment was started， once every 4 weeks， four times in a row. Before and after treatment， the patients' skin lesions and symptoms were scored and adverse reactions were recorded. Results? At the end of the course of treatment， The effective rate of the observation group was 89.74%， which was surely higher than that of the control group （66.67%）. The difference was statistically significant （P<0.05）.? After treatment， the scores of erythema， telangiectasia， papules and pustules in the observation group were clearly lower than those in the control group， and the difference was statistically significant （P0.05） after their treatment had no statistical significance. Conclusion Hydroxychloroquine combined with doxycycline sequential photoelectric treatment is safe and effective for rosacea type Ⅰ and type Ⅱ， especially for telangiectasia， erythema， pimples and pustules， which provides a more optimized scheme for rosacea typeⅠand type Ⅱ.
Key words：rosacea; electro-optical synergy;hydroxychloroquine; doxycycline;efficacy
玫瑰痤疮是一种好发于面中部以对称性红斑、丘疹及毛细血管扩张为特征的慢性炎症性疾病，常伴有瘙痒、干燥、灼热及水肿等症状[1]，好发于30～50岁的人群，女性多于男性[2]。临床可分为红斑毛细血管扩张型（Ⅰ型）、丘疹脓疱型（Ⅱ型）、鼻赘型（Ⅲ型）及眼型（Ⅳ型）四种亚型，其中Ⅰ型、Ⅱ型最为常见[2]。本病发病机制并不十分明确，目前研究认为主要与天然免疫功能异常、神经脉管调节功能异常、多种微生物感染、皮肤屏障功能障碍及遗传等因素相关[3]。玫瑰痤疮的治疗包括口服及外用药物治疗。羟氯喹及多西环素是玫瑰痤疮治疗的常用药物，对红斑、丘疹及脓疱有一定疗效，但对毛细血管扩张改善作用不佳[4]。近年来，随着光电技术在皮肤科的应用，强脉冲光（IPL）、脉冲染料激光（PDL）等被应用于玫瑰痤疮的治疗[5]。光电协同（Electro-optical synergy，ELOS）是一种将IPL与双极射频相结合的技术，国内有学者将其应用于面部敏感性皮肤的治疗，并取得较好的疗效[6]。本研究通过羟氯喹联合多西环素治疗控制Ⅰ型、Ⅱ型玫瑰痤疮炎症及免疫反应，待病情稳定后使用ELOS光电协同治疗，以去除红斑及毛细血管扩张，取得了良好的临床疗效，现报道如下。
1? 资料和方法
1.1 一般资料：选取笔者医院皮肤科2017年7月-2018年12月就诊的Ⅰ型、Ⅱ型玫瑰痤疮患者78例，其中男9例，女69例，年龄18～58岁，平均（36.96±11.09）岁;病程1个月～10年，平均（2.46±3.02）年;玫瑰痤疮分型：Ⅰ型43例，Ⅱ型35例;根据Fitzpatrick皮肤标准分型[7]：Ⅲ型18例、Ⅳ型60例。入组患者按随机表法分为观察组和对照组，各组患者一般情况见表1，两组患者性别、年龄、病程、疾病分型及皮肤分型方面数值差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，所有入组患者均拍照存档。
1.2 入选标准：①符合Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤疮诊断分级标准[3];②年龄18～60岁;③签署知情同意书。排除标准：①有光敏性疾病病史者，如卟啉病、红斑狼疮等;②妊娠及哺乳期女性;③6个月内使用过异维A酸，3个月内有过激光治疗或化学剥脱;④患有严重系统性疾病者及病毒感染者;⑤起搏器或内部除颤器，治疗区域置入物;⑥中途退出和未按规定治疗方案进行者。
1.3 仪器设备与参数：光波射频治疗仪Elight（以色列Syneron公司，ELOS）：选用SRA治疗手具，射频能量密度5～25J/cm3，光能密度10～45J/cm2，波长470～980nm，单脉冲，脉冲重复频率0.7Hz（每秒脉冲），冷却温度5℃±2℃，治疗区域26mm×11mm。
1.4 治疗方法：两组患者均予薇诺娜透明质酸生物膜（昆明贝泰妮生物科技有限公司）外用，2次/d。对照组：给予口服羟氯喹（上海上药中西制药有限公司，国药准字H19990263）0.2g，2次/d，口服多西环素片（广东先强药业股份有限公司，国药准字H44021455）0.1g，1次/d，共8周;观察组：在对照组治疗基础上序贯使用ELOS光电协同治疗，即停药后开始ELOS光电协同治疗，每4周治疗1次，连续治疗4次。具体方法如下：治疗前常规洁面，治疗医师及患者均佩戴护目镜，将冷凝胶均匀涂抹于治疗区域。治疗前医师需在患者下颌角处按照建议起始能量进行2～3个光斑测试，3～5min后观察皮肤反应。治疗终点反应为皮损处毛细血管颜色变暗、加深。选择长脉宽模式，光能为12～25J/cm2，射频能量为8～20J/cm3，照射1遍。治疗时治疗头需与皮肤有良好的接触，并有一定的压迫感，从低能量开始， 根据患者皮肤反应进行能量增减，每次增加光能及射频能量密度不超过2J/cm2。治疗骨性区域或软组织较薄部位时（如：前额、鼻梁部及颧部），根据患者的耐受程度，需要降低射频能量2～4J/cm3。光斑之间重叠不超过10%，全面部治疗时间约为30min。治疗后用冷水洗去冷凝胶，给予透明质酸贴敷料（昆明贝泰妮生物科技有限公司）冷敷治疗。两组患者治疗期间均嘱注意防晒，避免辛辣食物、飲酒及咖啡，避免熬夜。
1.5 疗效观察和评价标准：所有入组患者每4周随访1次，至治疗结束后4周。由相同的两名医师在治疗前及治疗后根据患者面部红斑、毛细血管扩张、丘疹及脓疱等客观症状及瘙痒情况评分[8]，见表2。治疗前后评分为表中各项积分之和。疗效指数=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。治愈：疗效指数≥90%;显效：疗效指数为60%～89%;有效：疗效指数20%～59%;无效：疗效指数<20%。有效率=（治愈+显效）例数/总例数×100%。同时观察并详细记录治疗期间出现的各种药物及激光相关的不良反应。
1.6 统计学分析：采用SPSS 25.0软件进行数据统计学分析，计量资料符合正态分布，用x?±s表示;两组治疗评分比较采用独立样本t检验;计数资料用频数和率表示，采用χ2检验，检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。
2? 结果
2.1 临床疗效：两组患者治疗前评分差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后评分较治疗前均有显著下降，差异有统计学意义（P<0.001），说明两组患者治疗后整体症状均有显著改善。观察组整体疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者治疗后评分低于对照组，治疗前后评分差值高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。观察组典型病例见图1。
2.2 两组患者症状评分比较：观察组治疗前后评分比较，红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱及瘙痒治疗后评分均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗前后评分比较，红斑、丘疹、脓疱及瘙痒指标治疗后评分均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P0.05）。
两组患者红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱及瘙痒评分在治疗前差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后观察组患者红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱4项症状评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05），两组患者症状评分情况见表4。
2.3 不良反应：观察组有2例出现轻度头晕症状，1例出现恶心及腹部不适症状，4例患者ELOS治疗后面部红斑加重，皮肤灼热，给予冷喷治疗后症状缓解;对照组有1例出现腹部不适，1例出现轻度头晕嗜睡症状。以上不良反应症状轻微，患者可耐受并完成疗程，未发生其他明显的不良反应。
3? 讨论
玫瑰痤疮患者存在皮肤屏障功能异常，皮肤对多种环境刺激因素（冷热、紫外线、酒精、辛辣食物等）不耐受，常表现为面部潮红、红斑、丘疹、脓疱及毛细血管扩张，并伴有皮肤瘙痒、干燥、灼热及刺痛等症状，常反复发作，影响患者生活质量[9]。目前，玫瑰痤疮治疗主要是包括系统治疗（多西环素、羟氯喹、异维A酸等）、外用药物治疗（甲硝唑、壬二酸、过氧化苯甲酰、钙调磷酸酶抑制剂等）及光电治疗（IPL、PDL、Nd：YAG激光、CO2激光、Er激光、射频、光动力治疗等）。综合目前大量的研究认为本病的治疗应根据不同的病期选择不同的治疗方法，采用多种方法相结合的方式可以取得良好疗效[10]。
本研究在玫瑰痤疮发病期采用药物联合治疗，待患者病期稳定后序贯ELOS光电联合治疗，取得了良好的疗效。Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤疮发病期，由于多种刺激因素导致皮肤炎症反应的发生及进展，病理表现为真皮内毛细血管扩张，血管周围非特异性炎症浸润。丘疹皮損中可见真皮内弥漫性炎细胞浸润毛囊或皮脂腺周围有大量淋巴细胞，掺杂少量组织细胞和浆细胞。多西环素属于四环素类药物，具有广谱抗菌活性，同时还具有较强的抗炎作用。它被瑞士、加拿大玫瑰痤疮诊疗指南推荐使用是因其抗炎而非抗菌作用[11]。多西环素可抑制白细胞趋化及选择性抑制细胞免疫，并可降低基质金属蛋白酶的表达，下调炎症细胞因子TNF-α、IL-1，同时它还可以抑制一氧化氮介导的血管扩张，从而起到减少红斑的作用[10]。羟氯喹可降低皮肤对紫外线的敏感性，稳定溶酶体膜，抑制细胞免疫，对玫瑰痤疮的炎症性红斑、丘疹、脓疱及瘙痒均有较好的治疗作用，但对于毛细血管扩张改善不明显。多西环素与羟氯喹联合使用可以改善Ⅰ型及Ⅱ型玫瑰痤疮发病期皮肤炎症反应，使患者面部红斑、丘疹、脓疱及瘙痒症状明显消退。
在患者病情稳定期，予ELOS光电协同治疗。ELOS是一项整合了双极射频和IPL的技术，这两种能量形式之间会产生协同效应，可以应用较低水平的光能和射频能达到治疗目的。ELOS技术中，光子能量比普通IPL能量低30%，对皮肤刺激性小;同时ELOS治疗手具具有表面接触冷却技术，可对皮肤进行预冷却，并实时检测皮肤阻抗值，防止治疗时皮肤温度过高，这些技术特点可使皮肤敏感的玫瑰痤疮患者在治疗时更加舒适和安全[12]。ELOS SRA治疗手具光能波长范围为470～980nm，包含了血红蛋白吸收峰，通过选择性光热原理作用于氧合血红蛋白，引起红细胞破碎变性、血管内血栓形成，使血管及其周围发生凝固性坏死，从而改善毛细血管扩张。另外血液相较其他组织更加有利于射频的传导，能更有效地改善毛细血管扩张。光能和射频能可刺激真皮中Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白，使皮肤厚度增加，促进玫瑰痤疮患者皮肤屏障修复[6]。IPL可以抑制皮肤炎症反应，使真皮炎症细胞浸润减退，改善玫瑰痤疮患者皮肤炎症反应[13]。本研究中，药物序贯ELOS光电协同治疗有效率达到89.74%，明显高于对照组（66.67%），差异有统计学意义。
本研究表明对照组羟氯喹联合多西环素治疗对于玫瑰痤疮患者皮肤红斑、丘疹、脓疱及瘙痒症状疗效较好，治疗前后评分差异有统计学意义，而对毛细血管扩张改善不明显，治疗前后评分无显著性差异。观察组采用药物序贯ELOS光电协同治疗对于毛细血管扩张、红斑、丘疹、脓疱及瘙痒均有明显改善，上述五项指标治疗后评分均明显低于治疗前，差异有统计学意义。观察组与对照组比较，治疗后毛细血管扩张、红斑、丘疹、脓疱症状评分均明显低于对照组，差异有统计学意义，瘙痒症状评分两组无明显统计学差异。表明药物序贯ELOS光电协同可以有效改善玫瑰痤疮毛细血管扩张症状，并可进一步减轻皮肤炎症反应，其机制可能与ELOS和上述药物具有协同减轻皮肤炎症反应，修复皮肤屏障功能，改善血管扩张问题有关。ELOS光电协同治疗后患者丘疹及脓疱症状进一步改善，其机制可能与IPL的光热作用有关。IPL可以通过光热作用杀灭皮肤中的蠕形螨、痤疮丙酸杆菌等微生物，从而改善患者皮肤的丘疹、脓疱等炎症状态。Piccolo[14]的研究也发现IPL治疗后玫瑰痤疮患者面部丘疹部分消退。本研究中，Ⅲ型皮肤治疗后有效率为88.9%，高于Ⅳ型皮肤（74.29%），但差异无统计学意义。
本研究中，观察组初期有4例出现光电治疗后面部红斑加重，皮肤灼热等症状。因此在ELOS治疗中，不能为了追求效果而盲目增加能量，对于皮肤高度敏感的玫瑰痤疮患者，能量密度过大容易加重皮肤敏感，治疗时需要根据患者皮肤反应（轻微潮红）及患者治疗时的感受（微热、无刺痛）来调整治疗的能量密度，在患者皮肤可以耐受的情况下每次逐渐增加能量。经过以上方法调整，后期未再出现治疗后红斑加重的病例。治疗后给予透明质酸贴敷料冷敷治疗可以起到降温、补水、收缩毛细血管、减轻面部炎症及皮肤镇静止痒作用。治疗期间，嘱患者注意防晒，不使用刺激性护肤产品。
本研究在玫瑰痤疮发病期采用羟氯喹及多西环素控制疾病的炎症反应，在稳定期序贯使用ELOS光电协同治疗，改善毛细血管扩张。该方案避免了发病期光电治疗刺激皮肤，导致玫瑰痤疮病情加重的情况。最大程度地发挥了药物及ELOS光电协同的优势，取得了良好疗效，且安全性好。因研究条件所限，本研究纳入的样本量较少，未进行远期随访及复发率观察，需要将来进一步完善研究。
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[收稿日期]2019-11-14
本文引用格式：潘廷猛，陈雪路，施雯，等.羟氯喹联合多西环素序贯光电协同治疗I型、Ⅱ型玫瑰痤疮临床观察[J].中国美容医学，2020，29（9）：22-26.
