聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子的合成及胃肠道CT/磁共振双模成像研究

2022.06.12

崔凤至　刘建华　刘洋　袁碧营　龚雪　袁庆海　弓婷婷　王雷

摘要分子影像在疾病诊断和预后评估，尤其在胃肠道相关疾病成像领域中发挥了重要作用，纳米造影剂的设计合成与临床应用已成为分子影像领域的研究热点。本研究采用溶剂热法制备了聚乙二醇修饰的BaGdF5纳米粒子，并将其用于胃肠道计算机断层扫描（CT）/磁共振（MR）双模成像。此纳米粒子的CT成像效果优于商用碘对比剂。此外，由于引入了Gd元素，此纳米粒子可用于活体层面的MR成像研究。通过透射电子显微镜（TEM）、X-射线衍射仪（XRD）、红外光谱（FT-IR）和热重分析（TGA）等对聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子进行了表征。细胞MTT实验与活-死细胞染色实验等结果表明，合成的纳米粒子具有极低的细胞毒性和优良的生物相容性;同时，溶血实验结果表明，此纳米粒子具有较高的血液相容性。基于苏木精-伊红（H&E）染色的病理学方法评估了小鼠给药BaGdF5纳米粒子后的体内长期毒性，结果表明，此纳米粒子未造成上下消化道組织损伤，具有较高的生物安全性。BaGdF5纳米粒子在胃肠道CT/MR双模态成像研究中具有良好的应用前景。

关键词 CT成像; 磁共振成像; 纳米粒子; 造影剂

1 引言

随着现代医学与纳米技术的有机融合，分子影像成为当今医学领域最具发展前景的技术之一，可实现对各种疾病的筛查、诊断及预后评估。造影剂的使用可以增加良性与恶性肿瘤组织之间及肿瘤与正常组织之间的对比度，从而获得更清晰的组织影像，能够为诊断提供更多信息，提高疾病的早期检出率，促进精准医疗的发展[1]。在商用造影剂中，碘剂是最常用的临床对比剂，然而其存在体内代谢速度快、易引发生过敏反应等缺点，限制了碘剂的广泛应用[2，3]。近年来，生物医用纳米粒子因具有良好的胶体稳定性、粒子直径小、体内循环代谢时间长和肝肾毒性小等优势而备受关注[4～6]。研究表明，原子序数较大的元素具有较高的X射线吸收能力，可用于制备X射线成像和计算机断层扫描（CT）成像造影剂。目前，基于稀土、钨、钽、金和铋等金属的CT造影剂已被广泛研究，相关小分子与纳米造影剂具有良好的组织对比增强能力，是理想的肿瘤靶向造影剂[7～10]。临床上，磁共振成像（MRI）造影剂通常包括阳性造影剂和阴性造影剂，分别影响T1和T2的弛豫时间。阳性造影剂可缩短T1弛豫时间，磁共振信号增强，进而使图像变亮; 而阴性造影剂能缩短T2弛豫时间，磁共振信号减弱，使MRI图像变暗[11]。在临床实际应用中，MRI阳性造影剂的增强成像由于可以极大地减少病灶出血的干扰而更为常用。相比单一模态成像，多模态成像综合了多种成像模式的优点，可获得更优质的影像和疾病诊断信息，因而得到广泛应用。

根据2018年全球癌症统计数据结果，随着全球恶性肿瘤发病率及死亡率逐年增长，结直肠癌成为全球死亡率排名第二的恶性肿瘤，紧随其后是胃癌，我国结直肠癌的发病率逐年上升，已位居全球第四[12]。早期诊断和及时治疗是治疗胃肠道恶性肿瘤的关键[13，14]。传统医学检查方法包括消化道胃肠镜检查和气-钡双重造影检查。消化道胃肠镜检查是一种侵入性检查技术，气-钡双重造影检查对胃肠道早期病灶显示效果欠佳[15]; 此外，上述两种检查方法均不能准确测量肿瘤浸润肠壁的深度，也无法评估对邻近器官结构的侵犯程度。随着各种成像方法的迅速发展和在医学诊疗过程中的应用，MRI、CT、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、超声成像（US）、正电子发射计算机断层扫描（PET）以及光学成像技术无创性检查技术被广泛用于胃肠道相关疾病的临床诊断检测[16，17]。研究表明，CT及MRI技术因具有虚拟内镜及多种后处理技术，目前常用于胃肠道恶性肿瘤的诊断[18～21]。应用造影剂可清楚勾勒出病灶轮廓，更易分辨出正常组织与病灶之间的界线，评估病灶大小、形态、生长方式等，进而提高疾病诊断的精确度[22～25]。碘剂的X射线吸收能力有限，常需要通过加大造影剂的使用剂量提高成像效果，因此常伴随因过量使用而引起的不良反应[26]。综上，设计并合成具有高效成像能力，并适用于胃肠道成像的造影剂具有重要意义。

本研究采用一步溶剂热法合成了聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子，将其作为胃肠道CT/MRI双模造影剂应用于生物医学成像。与碘剂相比，聚乙二醇BaGdF5纳米粒子在相同使用浓度下具有更高的X射线吸收能力和更好的CT成像效果。由于引入了Gd元素，此纳米造影剂可用于活体层面的T1加权MR成像。体内外长时间毒性实验结果表明，聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子具有较高的生物兼容性和较低的细胞组织毒性。本研究为胃肠道造影剂的设计提供了思路，并为纳米造影剂的临床应用提供了理论和实践基础[27～31]。

2 实验部分

2.1 仪器与试剂

JEOL JEM-2010EX透射电镜（TEM，日本电子公司）; D8 ADVANCE X-射线衍射仪（XRD，德国布鲁克公司），应用Cu Kα 射线照射，其中λ=0.15406 nm; 电感耦合等离子体-发射光谱仪（美国赛默飞世尔公司）; Perkin-Elmer TGA-2热重分析仪（美国PE公司）; 256层螺旋计算机断层扫描仪（CT，荷兰Philips公司）; GE Discovery MR750 3.0T磁共振仪（MRI，美国GE公司）。

聚乙二醇（PEG-2000）、Gd（NO3）3·6H2O（美国西格玛奥德里奇公司）; 乙二醇（EG）、NH4F、BaCl2·2H2O（阿拉丁试剂有限公司）。所用试剂均为分析纯，未经进一步纯化直接使用。

2.2 实验过程

2.2.1 聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子的合成将Gd（NO3）3·6H2O（1 mmol）加入含有PEG-2000（1.5 g）的EG（20 mL）溶液中，持续搅拌。将BaCl2·2H2O （1 mmol）加入上述溶液中，随后，加入含有NH4F（6 mmol）的EG（15 mL），并持续搅拌1.5 h。得到的反应混合物转移到聚四氟乙烯内衬反应釜（50 mL）中， 200℃反应24 h，自然冷却至室温，将反应产物离心，用水和乙醇交替洗涤，冷冻干燥后，密闭保存。

2.2.2 细胞培养 Hela细胞（人宫颈癌细胞）由美国菌种保藏中心（ATCC）提供。细胞于37℃、 5% CO2的条件下，在改良Eagle培养基（DMEM，含10% 胎牛血清（FBS））中培养。

2.2.3 细胞毒性实验

通过3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴盐（MTT）实验测定聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子的细胞毒性。将分散均匀的Hela细胞以每孔5×104 个细胞的密度接种于96孔细胞培养板中，培养12 h保证细胞贴壁。去除培养液，将细胞清洗2次，置于不同浓度的纳米粒子中继续培养24 h，去除培养基内的纳米粒子，加入MTT继续培养4 h，随后加入DMSO溶解蓝紫色结晶甲瓒。测量各孔吸收值，计算细胞存活率。此外，分散的Hela细胞以每孔105个细胞的密度置于6孔细胞培养板中培养，12 h后，加入不同浓度的纳米粒子继续培养24 h，以钙黄绿素AM（calcein AM）和碘化丙啶（PI）進行染色，检测纳米粒子对细胞的毒性。

2.2.4 血液兼容性评估 EDTA稳定的人血标本来自当地医院的志愿者，均知情同意。将1 mL血样加入2 mL磷酸盐缓冲液（PBS）中，以5000 r/min离心10 min，从血清中分离出红细胞，用5 mL PBS洗涤3次后，用PBS稀释至其体积的1/10。将0.8 mL PBS与0.2 mL稀释的红细胞悬液混合，记为阴性对照，阳性对照为0.8 mL纯水，与0.8 mL纳米粒子悬液混合，作为测试样本，上述混合物置于摇床上孵育3 h。最后，将混合物以5000 r/min离心5 min，用紫外-可见光分光光度计测定上述各组清液在541 nm处的吸光度。红细胞溶血百分按下式计算：

溶血百分率（%）=[（样品吸光度-阴性对照吸光度）/（阳性对照吸光度-阴性对照吸光度）]×100%。

2.2.5 动物实验本研究所涉及的所有动物实验均通过伦理委员会审批，昆明小鼠和Wiser大鼠购于吉林大学实验动物中心。

2.2.6 MR成像采用磁共振仪扫描获取体内及体外T1加权MR图像。将不同浓度的纳米粒子和0.9% NaCl溶液（生理盐水）封装于EP管中，其中，生理盐水作为空白对照，随后用3.0T核磁共振仪进行扫描。为了获得体内成像效果，需要将Wiser大鼠禁食12 h。实验前，大鼠腹腔注射10%水合氯醛，将其麻醉。胃内灌注含有纳米粒子的生理盐水（0.4 mg/mL）以获得胃部MR图像。将含有纳米粒子的生理盐水通过肛门灌注，以获取低位肠管的MR图像。T1加权MR成像参数如下：重复时间（TR），3000 ms; 回波时间（TE），104.6 ms; 扫描野（FOV）， 200 mm×200 mm; 层厚， 2.0 mm。

2.2.7 CT成像为评估体内及体外的CT成像效果，将不同浓度的纳米粒子、碘剂分别溶解于生理盐水，并封装于EP管中，随后进行CT扫描。实验前，Wiser大鼠需禁食 12 h，使用10%水合氯醛进行腹腔麻醉。口服或肛门灌注含有纳米粒子的生理盐水（40 mg/mL）获取胃肠道CT图像。CT扫描参数：层厚0.9 mm，螺距0.99，管电压120 kVp，管电流300 mA，扫描野（FOV）350 mm，通过后处理重建获得胃肠道矢状位图像及三维图像。

2.2.8 长期毒性将体重约25 g的昆明小鼠分为对照组和实验组，每组6只。实验组小鼠单次口服纳米粒子悬浊液（100 mg/只），对照组小鼠予以1 mL生理盐水。观察小鼠行为4周，记录其行为。随后分别处死实验组和对照组小鼠，取出包括胃、肠、盲肠在内的小鼠消化系统主要受影响的器官，用10%福尔马林浸泡固定，石蜡包埋，将采集的样本切成薄片，以获取各组织病理图像。

3 结果与讨论

3.1 聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子的制备与表征

图1A为BaGdF5纳米粒子合成过程的示意图。Gd（NO3）3·6H2O、BaCl2·2H2O和NH4F分别提供Ba、Gd、F元素，聚乙二醇作为结构导向剂，通过溶剂热法合成了聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子，此方法与层层组装及配体交换修饰方法不同。有研究表明，聚乙二醇分子不仅可降低纳米粒子之间的相互作用力，调节和控制纳米粒子直径大小，而且具有良好的生物相容性，在体内应用时，可显著增加材料的稳定性[32]。由图1B可见，合成的纳米粒子呈近似球形，尺寸分布均匀; 高分辨透射电子显微镜（HR-TEM）测得纳米粒子的晶格间距为0.21 nm，结果与纳米粒子（220）晶格间距（图1C）相一致。如图1C右上角选择性区域电子衍射（SAED）显示，此纳米粒子具有多晶体特征。应用广角 X 射线衍射（XRD）对纳米粒子的晶体结构进行测试，此纳米粒子的衍射峰强度和峰位置与标准的BaGdF5（JCPDS：24-0098）完全匹配（图2A），表明成功合成了晶体相BaGdF5。图2B显示聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子在溶液中的大小约为（12±4） nm。红外光谱（FT-IR，图2C）证实了纳米粒子表面成功修饰了聚乙二醇，而且在不同溶液中（PBS、FBS和DMEM中）可稳定存在，无粒子的聚集现象，具有良好的胶体稳定性。热重分析（TGA）结果表明，纳米粒子表面聚乙二醇含量约为10.94%。综上，本研究成功合成了结晶化程度高的聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子。

3.2 体外毒性实验

低毒性或无毒性是纳米粒子作为造影剂用于临床疾病诊断的基本条件，因此对聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子进行了毒性评估。采用MTT实验考察纳米粒子的细胞毒性。如图3A所示，纳米粒子的浓度高达1.0 mg/mL时，细胞的存活率>90%，说明所合成的纳米粒子具有较低的细胞毒性。此外，浓度依赖的活-死细胞染色实验同样证实了此纳米粒子良好的细胞兼容性（图3B）。体外溶血实验可系统地阐述纳米粒子与血液细胞的相互作用[33]。如图3C和3D所示，水处理的红细胞样品在541 nm处的吸收数值明显高于纳米粒子和PBS处理的样品，当纳米粒子浓度在0.03～1 mg/mL时，均未出现溶血现象，表明此纳米粒子具有高的血液兼容性 [34]。上述结果表明，聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子具有良好的生物相容性。

3.3 胃肠道MR成像

MR成像技术具有无X线无辐射、非侵入性、较高的空间分辨力及较强的组织穿透力等优势，是目前诊断疾病最常用的影像检查技术之一[35]。如图4A所示，通过MR成像扫描含有不同浓度的聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子溶液，获得T1加权图像。结果表明，此T1加权成像效果与浓度相关，随着纳米粒子浓度增加，样品T1加权图像灰度逐渐变亮，对比成像效果逐渐增强。在灌注此纳米粒子前后，对Wister大鼠胃肠道行MR成像检查，评估该纳米粒子的体内成像效果。如图4B和4C所示，与未注入纳米粒子的大鼠相比，注入纳米粒子后，大鼠胃、小肠及盲肠轮廓可清晰显示，正常组织与病变之间密度的对比度增加，提高了对胃肠道相关疾病的检出率，可进行定量及定性的影像诊断，降低漏诊率及误诊率。聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子具有较好的T1加权MR成像效果，未来可作为口服阳性造影剂，用于疾病的临床诊断[36]。

3.4 胃肠道CT成像

CT检查技术具有扫描速度快、图像质量高、多平面重建等优势[37]，已成为临床检测的常规技术。前期研究结果表明，高原子序数元素合成的纳米粒子具有良好的CT成像效果[38，39]，稀土元素钆的原子序数为64，大于碘元素的原子序数（53），因此，含钆元素造影剂的成像能力优于临床常用碘元素造影剂。本研究选则不同浓度的纳米粒子及碘溶液，在管电压120 kV下进行扫描，通过比较纳米粒子与碘剂CT值的差异评估二者的成像能力。如图5A和5B所示，随着样品浓度增加，其强化程度逐渐增强，并呈线性依赖关系; 与碘对比剂相比，在相同浓度下，纳米粒子的CT值高于碘剂的CT值。通过对Wister大鼠胃肠道灌注纳米粒子悬浊液以进一步评估其体内成像效果。首先，将纳米粒子分散在生理盐水中，经口灌入大鼠胃肠道后进行CT扫描，结果如图5C所示，由大鼠的冠状位图像中可见，胃及盲肠亮度明显增加，表明纳米粒子已进入胃肠道内，而未灌注纳米粒子的大鼠胃肠道为黑色。三维重建图像可以更清晰地显示大鼠胃肠道结构。上述结果表明，聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子具有作为CT造影剂的潜力。

3.5 长期毒性

生物安全性是纳米粒子作为造影剂的前提条件[40～44]。通过血液生化及病理实验评估了聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子的毒性。将小鼠分为实验组和对照组，分别口服生理盐水和纳米粒子悬浊液。连续观察4周，所有小鼠均未发生行为和精神异常。碱性磷酸酶（ALP）、谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）的血液生化指标检测结果（图6A）表明，灌注纳米粒子后，小鼠的肝功能指标均未见明显损伤。将两组小鼠处死，并对主要脏器进行病理学评估。如图6B所示，实验组胃、小肠、盲肠等消化器官的组织切片没有出现异常的病理变化。上述研究结果表明，聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子未引起实验动物肝脏生化功能及胃肠道组织损伤。

4 结论

采用溶剂热法制得均一的聚乙二醇修饰BaGdF5纳米粒子，并将其应用于胃肠道成像。体内外毒性实验结果表明，此纳米粒子具有优良的生物相容性和較低的细胞毒性，实验小鼠口服灌注后，不影响血液生化指标，并且未对主要暴露器官造成伤害。与临床常用的碘剂相比，相同质量浓度下，此纳米粒子具有更好的CT成像效果。结合MR技术的多模态成像，此纳米粒子有望发展为高性能纳米造影剂，具有广阔的生物医用前景。

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Synthesis of PEGylated BaGdF5 Nanoparticles as Efficient

CT/MRI Dual-modal Contrast Agents for Gastrointestinal Tract Imaging

CUI Feng-Zhi， LIU Jian-Hua， LIU Yang， YUAN Bi-Ying，

GONG Xue， YUAN Qing-Hai， GONG Ting-Ting*， WANG Lei*

（Department of Radiology， the Second Hospital of Jilin University， Changchun 130041， China）

Abstract Molecular imaging （MI） techniques have extremely significant effect on the diagnosis and prognosis of diseases， such as gastrointestinal （GI） tract-related diseases. Furthermore， nanomaterials as contrast agents have attracted a great deal of research attention due to their rational fabrication and biomedical application. Herein， a facile process to synthesis PEGylated BaGdF5 nanoparticles via a one-pot solvothermal route was reported as CT/MRI dual-modal contrast agents for in vivo imaging of GI tract. Compared to the commercially used iodine contrast agents， the well-prepared nanoparticles exhibited enhancement in computed tomography （CT） imaging. In the presence of Gd， nanoparticles could also be used in magnetic resonance imaging （MRI）. PEGylated BaGdF5 nanoparticles were characterized by transmission electron microscopy （TEM）， X-ray powder diffraction analysis （XRD）， Fourier transform infrared （FT-IR） spectroscopy and thermogravimetric analysis （TGA）. Besides， MTT assay revealed that the obtained PEGylated BaGdF5 nanoparticles proved to be low toxicity for Hela cells. Hemolytic assay illustrated that nanoparticles possessed favorable hemocompatibility. H & E histological staining assessed long-term toxicity of oral PEGylated BaGdF5 nanoparticles and the results showed that nanoparticles had overall safety for GI tissue with comparatively high biocompatibility. PEGylated BaGdF5 nanoparticles were admired multi-functional contrast agents to apply in CT and MRI imaging with prominent prospects.

Keywords Computed tomography imaging; Magnetic resonance imaging; Nanoparticles; Contrast agents

（Received 4 May 2020; accepted 12 June 2020）

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China （No. 81571737）.

2020-05-04收稿; 2020-06-12接受

本文系國家自然科学基金项目（No. 81571737）、吉林省科技厅自然科学基金项目（Nos. 20180101119JC，20190201218JC）、吉林省卫计委青年基金项目（No. 2017Q012）、吉林省财政厅卫生专项基金项目（Nos. 3D518V283429，2019SCE7025）和吉林大学大学生创新训练计划项目（No. 201910183592）资助

* E-mail： Wanglei_gy@sina.com; 369491837@qq.com