杨宇飞教授阶段辨治晚期结直肠癌的中西医并重思路与经验总结
徐钰莹 杨宇飞
摘要 結直肠癌具有高发病率与高死亡率，晚期结直肠癌大多无法治愈，虽然西医常规治疗为患者带来生存获益，但疾病本身引起的症状与西医治疗带来的不良反应往往使患者痛苦不堪，严重影响患者的生命质量。除此之外，晚期结直肠癌的西医常规治疗无法覆盖所有人群，对于部分经济基础差、体弱、高龄、西医治疗意愿不强而拒绝或无法接受西医常规治疗的患者来说，迫切需要新的治疗方式弥补常规治疗的缺口，扩大治疗覆盖面。中医药治疗肿瘤历史悠久，在减轻晚期结直肠癌西医治疗不良反应、增加治疗疗效、延长生存期、提高生命质量方面发挥重要作用。杨宇飞教授认为晚期结直肠癌的治疗不能单靠中医或西医一种治疗手段，强调中西医并重是晚期结直肠癌的核心治疗策略，以人为本是要坚持的治疗理念，要在不同疾病发展阶段根据患者的治疗意愿、疾病特征与个人体质灵活选用中医为主或者西医为主、中医为辅或中西医相辅相成的中西医并重治疗策略。在遣方用药时扶正祛邪是晚期结直肠癌治疗核心，健脾补肾解毒是治疗首推之法，根据病情的不同发展阶段与患者所处的西医不同治疗阶段，灵活调节扶正祛邪比例，最终达到提高晚期结直肠癌患者生命质量，延长生存期的目的。
关键词 杨宇飞;晚期结直肠癌;中西医并重;中医药;健脾补肾解毒;扶正祛邪;治疗经验
Professor YANG Yufei′s Thoughts and Experience Summary on the Treatment of Advanced Colorectal Cancer by Paying Equal Attention to Traditional Chinese and Western Medicine
XU Yuying1，2， YANG Yufei2
（1 Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; 2 Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China）
Abstract Colorectal cancer （CRC） has high morbidity and mortality， the most advanced CRC cannot be cured.Although conventional Western medicine treatment brings survival benefits to patients， the symptoms caused by the disease itself and the adverse reactions caused by Western medicine treatment often make patients miserable and seriously affect the quality of life.In addition， conventional Western medicine treatment for advanced colorectal cancer cannot cover all the population. For some patients who have poor economic foundation， frail， elderly， and poor willingness to treat by Western medicine and refuse or cannot accept conventional Western medicine treatment， there is an urgent need for new treatments.The treatment method makes up for the gap of conventional treatment and expands the coverage of treatment. Traditional Chinese medicine has a long history in the treatment of tumors， and it plays an important role in reducing the side effects of Western medicine treatment of advanced colorectal cancer， increasing the therapeutic effect， prolonging the survival period， and improving the quality of life. Prof. YANG believes that the treatment of advanced colorectal cancer cannot rely solely on traditional Chinese medicine or Western medicine. She put equal emphasis on traditional Chinese and Western medicine as the core treatment strategy for advanced colorectal cancer. People-oriented is the treatment concept to be adhered to. It should be based on patients at different stages of disease development. For his treatment willingness， disease characteristics and personal physique， he flexibly chooses Chinese and Western medicine treatment strategies with traditional Chinese medicine as the main or western medicine as the mainstay， Chinese medicine as the auxiliary or complementary Chinese and Western medicine. Strengthening the vital qi and eliminating pathogenic qi are the core of the treatment of advanced colorectal cancer when using prescriptions. Strengthening the spleen and kidneys and detoxification is the first treatment method. According to the different development stages of the disease and the different treatment stages of the patient′s Western medicine， the ratio of strengthening the body and eliminating pathogens can be flexibly adjusted. We ultimately achieve the purpose of improving the quality of life of advanced colorectal cancer and prolonging the survival period.
Keywords Professor YANG Yufei; Advanced colorectal cancer; Pay equal attention to traditional Chinese and Western medicine; Traditional Chinese medicine; Invigorating kidney and strengthening spleen and detoxification; Strengthening vital qi to eliminate pathogenic factor; Treatment experience
中图分类号：R242;R735.3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.005
多年来，结直肠癌作为我国乃至全世界范围内常见的恶性肿瘤，发病率与死亡率居高不下[1]，严重威胁人们生命健康，其早期症状的隐匿性与易复发转移性使得25%的结直肠癌患者初发即晚期，而约一半的患者最终会发展为晚期[2]。虽然随着医学的发展，晚期结直肠癌的治疗从单纯的化疗进入到化疗联合分子靶向治疗、生物免疫治疗的新阶段，晚期结直肠癌患者的生存期得到了有效延长[3-4]，但是西医治疗引起的不良反应以及疾病本身带来的症状与并发症往往让患者苦不堪言，严重影响生命质量，对患者的生理、心理造成了巨大伤害，成为众多癌症患者的“心病”。除此之外，西医常规治疗无法覆盖所有人群，对于部分经济基础差、体质弱、高龄、西医治疗意愿不强而拒绝或无法接受西医常规治疗的患者来说，迫切需要新的肿瘤治疗方式弥补西医治疗的缺口，扩大肿瘤治疗覆盖面。
中医药治疗历史悠久，具有简便廉验的特点，是我国晚期结直肠癌治疗中的重要组成部分，中西医并重是我国的国策也是我国肿瘤治疗的优势。众多临床报道，中医药治疗在减轻晚期结直肠癌患者西医治疗不良反应，改善生命质量，延长生存期等方面发挥了独特的作用[5-8]，除此之外，在以人为本、望闻问切、辨证论治的理论思想指导下，中医药治疗在改善身体症状与心理困扰方面兼具优势，可以用于晚期结直肠癌患者的不同疾病发展阶段，而如何根据结直肠癌的生理特点、疾病特点，生物学特点以及患者本身的个体化差异与治疗意愿合理制定晚期结直肠癌中西医并重个体化治疗方案，是目前肿瘤治疗工作者的一个重要课题。
国家中医药管理局岐黄学者杨宇飞教授从事中西医结合肿瘤临床工作近40年，率先提出晚期结直肠癌中西医并重的治疗策略，并在众多课题的支撑下，从中西医并重治疗策略能够降低医疗费用[9]，中医药治疗能够延长晚期结直肠癌进展时间，提高生存期与生命质量，到探索晚期结直肠癌中医优势/受益人群特征，再到建立晚期结直肠癌中医优势人群预测模型做了一系列的探索[10-14]，为晚期结直肠癌中西医并重治疗实践提供了众多的支撑数据，并将其融合在晚期结直肠癌的临床治疗实践中。我们有幸跟师出诊6年，亲聆教诲，收获颇丰。现将杨师运用中西医并重理念阶段辨治晚期结直肠癌的经验总结如下。
1 晚期结直肠癌的病因病机
中医学并无对晚期结直肠癌的称谓，但中医古籍中对结直肠癌的类似记载由来已久，散见于历代的各种中医文献中，认为结直肠癌归属于“肠积”“肠覃”“便血”“脏毒”“癥瘕”“锁肛痔”等范畴。结直肠癌多由于素体本虚，感受六淫邪毒，情志怫郁，饮食失调而致脏腑功能失调，气血津液运行失常，进而产生气滞、血瘀、痰凝、湿浊、热毒等病理变化，蕴结于肠，互相搏结，日久积渐而成。随着现代医学的发展，中医学与现代医学的结合日益密切，现代医家在继承前人经验的基础上，结合自身的临证经验及现代医学技术，提出了“内虚学说”“热毒学说”以及“二本学说”[15-17]。杨宇飞教授认为肿瘤乃可见之物，属性为阴，即《黄帝内经》所谓“阳化气，阴成形”。肿瘤的形成又常与阳气不足、寒凝瘀滞有关。《灵枢·百病始生》称：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积矣。”结直肠癌的发生、发展也不例外。《靈枢·水胀》云：“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃生。”机体或先天不足，或后天失调，导致阳气虚损，气化功能失调，不能制约阴气，导致属性为阴的精、血、津液运行失常而积滞，则形成病理产物如血瘀、湿毒、水结、痰饮等，久则互为因果，渐聚成瘤。肿瘤的不断增大，是阴盛进一步加剧的具体表现。故杨宇飞教授创新性地提出“阴瘤”理论，并根据古方“阴阳攻积丸”化裁而成祛邪胶囊，利用“通阳法”治疗晚期结直肠癌。除此之外，杨宇飞教授认为结直肠癌分期不同，病因病机亦不相同，然其核心病机无外乎“正虚邪实”，其中，正虚以肝、脾、肺、肾虚损为主要体现，多两脏合并，邪实多以痰、毒、湿、瘀为主，认为脾虚是疾病的始动因素，肝郁为病情进展的调节因素，脾肾双虚或肝肾两虚是终末期的根本因素，基于此提出了扶正祛邪的治疗理念，实际临床用药遣方时可根据疾病的正虚与邪实的消长变化灵活调节扶正祛邪中药的比例。
2 阶段辨治晚期结直肠癌的中西医并重治疗原则
晚期结直肠癌病情复杂，难以治愈，目前晚期结直肠癌的主要西医内科治疗手段无外乎放疗、化疗、靶向及免疫等综合治疗，然结直肠癌本身的特异性以及患者治疗意愿、体质、经济水平等个体化的差异性使得实际临床中存在西医治疗所无法覆盖的地带，且西医治疗虽然带来了生存获益，但治疗伴随而来的不良反应为患者带来的痛苦，甚至治疗上的终止，也是医患需要共同面对的重要问题。杨宇飞教授经过长期的临床经验积累，提出了中西医并重的晚期结直肠癌治疗策略，根据晚期结直肠癌患者就诊时所处的西医治疗阶段，患者的体质状况、治疗意愿、疾病进展速度等，制定不同的中西医并重治疗方案与治疗目标，始终将中西医并重治疗理念贯穿晚期结直肠癌治疗的全程。
2.1 纯中医治疗——病、证、症三位一体
在晚期结直肠癌不能被治愈的今天，主流的治疗方式仍是以美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南推荐的西医常规治疗为主，但真实世界中，仍有部分高龄、体能状况较差，经济条件较差，或不愿以住院的化疗痛苦换取生命延长的晚期结直肠癌患者，无法按照规范的指南进行治疗，转而寻求较为保守的纯中医治疗[18-22]。此时中医治疗的目标则以带瘤生存和提高生命质量为主，将中医综合治疗贯穿始终。结直肠癌患者病情发展至晚期，往往由于病情迁延难愈，脾虚而致积，因积而益虚，久则积渐大而体更虚;而转移部位的不同通常预示不同的生存预后，同时产生不同的肿瘤相关症状，故杨宇飞教授经过长期临床经验发现病、证、症三位一体，共同兼顾，疗效显著。
在辨证分型中，晚期结直肠癌患者常本虚与邪实并存，其中本虚常以脾肾亏虚、肝郁脾虚、肝肾阴虚、肺脾亏虚、肺肾两虚等证型多见，邪实主要以痰、瘀、毒、湿为主。在实际治疗中，杨宇飞教授强调健脾补肾为晚期结直肠癌中医药治疗的核心之法，必要时佐以疏肝，扶正的同时根据痰、瘀、毒、湿之偏重，灵活运用化痰、活血、解毒、利湿等法疏通经络，并且常根据晚期结直肠癌的转移部位不同酌情加减不同抗肿瘤之品，根据不同肿瘤相关症状酌情配伍不同对症中药，共同起到扶正祛邪的目的。
2.1.1 中医辨证论治——扶正祛邪，知常达变 中医辨证遣方上若表现为脾肾亏虚证多以四君子汤或附子理中汤合二至丸加减;肝郁脾虚证多以痛泻要方或柴胡疏肝散加减;肝肾两虚证多以知柏地黄丸加减;肺脾亏虚证多以四君子汤合玉屏风散加减酌情选加天冬、麦冬、南沙参、北沙参滋肺养阴;肺肾两虚证则以百合固金汤加减。肝郁为病情进展调节因素，肝气条达，气血运行畅通，则癌毒无处传舍，病不至于进展，故临床上出现病情变化的转折点时常酌情配伍柴胡、枳实、白芍、郁金等疏肝解郁，使药效更固。同时根据邪实的不同酌情选加重楼、三棱、莪术等活血化瘀，土茯苓、胆南星、远志、石菖蒲、石见穿等化痰散结，苦参、黄柏等燥湿，半枝莲、半边莲、南方红豆杉、白花蛇舌草、藤梨根、石上柏等清热解毒抗肿瘤，全蝎、土鳖虫、水蛭等虫类药解毒散结。
2.1.2 中医辨病论治——因势利导，进急攻之 临床上，不同的转移部位往往带来不同的生存预后，而新转移病灶的出现往往代表着疾病的快速进展，此时需要在辨证论治基础上加大祛邪抗肿瘤的力度方可遏制住肿瘤快速发展的趋势。用药上如果出现肺转移则在辨证论治中药的基础上酌情选加鬼箭羽、石见穿、石上柏、金荞麦等抗肿瘤中药;若出现脑转移，则选加山慈菇、蛇六谷、全蝎等抗肿瘤中药;若出现肝转移选加漏芦、预知子、半枝莲、蛇六谷等中药;出现腹盆腔转移选加三七粉、重楼、马齿苋、土茯苓等抗肿瘤中药;而疾病若处于快速进展期，则选加白花蛇舌草、南方红豆杉等抗肿瘤中药。
2.1.3 中医辨证论治——减症增效，增强信心 肿瘤患者在疾病发展的过程中往往出现众多与疾病相关的主证或兼夹证，而新症状的出现往往提示病情可能出现了新的变化，每每遇此患者都会异常慌张，此时针对症状的治疗，往往会给患者增加继续治疗的信心，进一步增加患者的依从性。例如，患者出现咳血可在原有中药的基础上酌情选加仙鹤草、三七粉、芦根、白茅根等中药;若出现便血酌情选加地榆炭、蜜槐角等中药;若出现便脓血酌情选加赤石脂、灶心土、干姜等中药;若出现尿血酌情选加大蓟、小蓟等中药;若出现贫血酌情选加阿胶珠、当归、鹿角胶、大枣等中药;若出现疼痛酌情选加制川乌、制草乌、白屈菜、延胡索等中药;若出现纳差加以炒四仙、鸡内金等中药;若出现肠梗阻或腹水酌情选加大腹皮、三棱、莪术、车前子、路路通等中药，同时酌情辅以外贴方（甘遂、芫花、商路、大戟等）;若出现虚性腹泻酌情选加灶心土、车前子、五味子、吴茱萸、补骨脂、肉豆蔻等中药;若出现湿热腹泻酌情选加葛根、黄芩、黄连等中药;若出现寒湿腹泻酌情选加藿香、佩兰、大腹皮、苏叶等中药;若出现实性便秘酌情选加大黄、芒硝、枳实、厚朴等中药;若出现虚性便秘酌情选加火麻仁、肉苁蓉等中药;若出现噎膈酌情选加硼砂，威灵仙等中药。
2.1.4 选加抗肿瘤中成药——适时增加抗肿瘤力度 寻求纯中医治疗的患者大致分为以下几类：或处于晚期结直肠治疗的初期，既往未接受西医治疗;或西医治疗失败后转寻中医治疗;或处于西医治疗有效维持阶段。无论哪种阶段一旦中医祛邪抗肿瘤力度过弱，均难以抑制肿瘤的发展，故杨宇飞教授临床用药时除用中药外常适时加以抗肿瘤中成药共同起到扶正祛邪的作用，根据肿瘤的进展速度酌情选用一种或两种抗肿瘤中成药。用药上，若出现脑转移或肝转移常用金龙胶囊;若出现肺转移常选用威麦宁胶囊，康莱特胶囊;若患者疼痛明显时常用平消胶囊;内热明显时常用复方斑蝥胶囊;骨节疼痛或消化道反应明显时用消癌平滴丸;若便秘或肝胆郁热较重时则用八宝丹。
2.2 中西医并重——双管齐下
2.2.1 中医联合口服化疗药
目前晚期结直肠癌口服化疗药以卡培他滨片与替吉奥胶囊为主，临床上常作为患者抗肿瘤过程中有效维持治疗阶段或者不能耐受强化疗阶段的选择。考虑到中医院晚期结直肠癌患者后线治疗偏多，西醫强化疗意愿较弱，中医保守治疗意愿较强，年老体弱者居多等临床就诊人群的特殊性[12]，杨宇飞教授也常将中医联合口服化疗药的治疗方式作为临床不愿接受强化疗但纯中医治疗又无法控制住肿瘤进展的选择。此类化疗药常出现以腹泻、恶心、呕吐、腹痛等为代表的胃肠道反应，以手足麻木、感觉迟钝、麻刺感、疼痛感、皮肤肿胀或红斑、脱屑、水泡等为代表的手足综合征以及疲乏等全身不良反应。故杨宇飞教授在用药遣方时常以健脾补肾法作为该阶段的中医治疗大法，中药常用四君子汤联合二至丸、菟丝子、补骨脂补益先后天之本，酌情加以炒四仙健脾开胃，消食导滞，酌情选加桃仁、红花、当归、芍药等减轻手足综合征，同时根据患者化疗相关不良反应以及机体耐受性的强弱酌情选加南方红豆杉、蛇六谷、半枝莲等中药加强化疗药物抗肿瘤的作用。
2.2.2 中医联合口服靶向药 晚期结直肠的口服靶向药以抗血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）为主，包含阿帕替尼、呋喹替尼、安罗替尼、瑞戈非尼，西医临床指南常将此类药作为晚期结直肠癌西医常规治疗的三线用药[18-20]。而在晚期结直肠癌的中医药实际治疗中考虑到晚期结直肠癌就诊人群的特殊性，杨宇飞教授也常将其作为纯中医治疗以及中医联合口服化疗药治疗进展后的三阶段治疗方案。用药方面常在辨证汤药的基础上酌情加以减轻或预防靶向药不良反应的中药：若出现头晕、血压增高等反应常选加天麻、钩藤、罗布麻叶等中药;若出现口腔溃疡常选加黄连、青黛等中药;若出现蛋白尿常选加滑石、木通、车前子、黄芪等中药;若出现出血则根据出血部位酌情选加不同的活血止血药，如便血选加地榆炭、蜜槐角等中药;如咳血或咳血痰选加三七粉、芦根、白茅根等中药;若出现尿血选加大蓟、小蓟等中药;而若出现手足综合征则以桃红四物汤加减。同样，在临床治疗的实际过程中，也常根据患者靶向药的相关不良反应以及患者对靶向药的耐受性酌情选加南方红豆杉、蛇六谷、半枝莲等中药加强抗肿瘤作用，达到中西医并重共同扶正祛邪的目的。
2.2.3 中医联合口服化疗与靶向药 目前已有研究表明替吉奥胶囊联合阿帕替尼治疗晚期胃癌可提高晚期胃癌患者的中位生存期，客观缓解率、疾病控制率以及免疫功能，能有效降低肿瘤标志物水平且不良反应较少[23]。杨宇飞教授早在数年前的临床实践中就发现中医药联合小剂量的口服化疗药（卡培他滨片或替吉奥胶囊）与阿帕替尼可使晚期结直肠癌患者获益，故于2019年3月正式开展前瞻性单臂临床研究“健脾补肾解毒方联合小剂量阿帕替尼和替吉奥胶囊治疗Ⅳ期结直肠癌的安全性及疗效观察”（伦理批件号：2019XLA011-3），目前该研究尚在进行中，但31例病例数据的初步分析结果显示健脾补肾解毒方联合小剂量阿帕替尼和替吉奥胶囊可延长二线及以上晚期结直肠癌患者的无进展生存期（Progression-Free-Survival，PFS）且不良反应较少，安全可控。故杨宇飞教授临床上将此方案作为无法接受西医常规治疗，且使用纯中医治疗、中醫联合口服化疗药、中医联合口服靶向药治疗进展后的第四阶段治疗方案。临床上采用自拟方“健脾补肾解毒方”（太子参、炒白术、茯苓、炙甘草、女贞子、墨旱莲、补骨脂、菟丝子、天麻、钩藤、蛇六谷、蛇莓、白花蛇舌草、土茯苓）配合小剂量阿帕替尼和替吉奥胶囊共同起到减轻不良反应，增加疗效，提高生命质量的作用。
2.3 中医辅助西医治疗——减毒增效
2.3.1 中医辅助静脉点滴化疗 以化疗为基石的西医治疗药物多为有毒之品，可杀灭快速增殖的肿瘤细胞带来疗效，但人体一些增殖较快的正常细胞也会受到不同程度的损伤，如口腔和胃肠道的表层上皮、造血细胞的骨髓细胞以及产生毛发的毛囊细胞等，以致产生食欲不振、恶心呕吐、腹泻便秘等消化道反应，白细胞、红细胞、血小板下降等骨髓抑制反应以及手足综合征、口腔溃疡、脱发等其他化疗不良反应[24-25]。这些不良反应严重影响了患者生命质量，限制了结直肠癌患者对化疗的耐受性和依从性。而在西医化疗期间，抗肿瘤中药易加剧化疗引起的不良反应，影响西医治疗的疗效，故杨宇飞教授结合多年临床经验认为化疗期患者的整体机制状态应归属于中医学“虚损”范畴，根据《黄帝内经》“损者益之”原则[26]，在临证治疗化疗所致不良反应时中药多以补益为主，而化疗引起的不良反应多因先后天之本受损有关，表现在临床上则为一派脾肾虚损之象，故健脾补肾是此阶段治疗的关键。而化疗期间，有毒之品多损伤正气，正气亏虚，邪气易袭，机体感受外邪，发为外感。故纵观化疗全程，结合临床治疗实际，杨宇飞教授根据化疗期间出现的胃肠道反应、骨髓抑制的先后顺序以及易感冒等特征，总结出“两阶段三部曲”：即化疗第一阶段（化疗第一周）易出现胃肠道反应，给予六君安胃汤健脾和胃、降逆止呕，常以四君子汤加减，药用太子参、白术、茯苓、甘草、半夏、生姜等;第二阶段（化疗第2周起）易出现骨髓抑制，给予芪菟二至汤健脾补肾、填精益髓，药用生黄芪、当归、女贞子、墨旱莲、补骨脂、菟丝子等;此外，备以感冒方——银桑汤清热解表，方拟银翘散合桑菊饮加减化裁而来。“两阶段三部曲”以健脾补肾为基本治疗原则，共同起到固护机体正气，增加化疗治疗疗效，减轻化疗不良反应的作用。
2.3.2 中医辅助放疗 对于不可切除或未经过放疗出现术后复发的直肠癌或肺、肝转移癌患者来说，局部病灶放疗仍是目前NCCN指南与CSCO指南的推荐治疗手段。放射性肠炎是盆腔肿瘤患者接受放疗引起的常见并发症，主要症状有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、里急后重、肛门坠胀、黏液脓血便等，常伴贫血、乏力、消瘦，严重者可能并发肠梗阻、肠穿孔及肠瘘。除了中医针刺、穴位按摩等外治疗法外[27-28]，口服辨证汤药仍是减轻晚期直肠癌患者放疗不良反应的有效手段。此阶段杨宇飞教授常在辨证论治汤药的基础上配伍葛根、黄芩、黄连止腹泻，并酌情加以赤石脂、灶心土等止脓血，干姜、半夏等止呕，当归、大枣等补血。若出现放射性肺炎则以滋阴清热为主，用药多以重楼、桃仁、红花、当归、熟地黄、赤芍等为主并酌情加以蜜麻黄、杏仁、生石膏宣肺止咳。
2.3.3 中医辅助静点靶向治疗 靶向药的出现使晚期结直肠癌的治疗进入了精准治疗的崭新时代，显著延长了患者的生存期，但随之而来的不良反应如皮肤反应、高血压、腹泻、乏力等，不仅降低了患者生命质量，也影响了患者的后续治疗。目前晚期结直肠癌静点靶向药常与标准化疗联用或在维持治疗期单用，主要分为两类，一类是以西妥昔单抗为代表的以表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）为靶点的药物，一类是以贝伐珠单抗为代表的以VEGF为靶点的药物。皮肤反应、口腔黏膜炎、腹泻等是抗EGFR类靶向药最常见的不良反应，皮肤反应以红疹、疱疹、脱皮为代表，严重者出现皲裂、出血甚至引起疼痛，杨宇飞教授认为此类靶向药进入人体带来的不良反应属中医的阴虚热盛，治疗上以滋阴清热为主，必要时兼以凉血活血，用药多以沙参麦冬汤加减，根据热毒盛衰、症状轻重酌情加以金银花、苦参等清泻热毒，三七粉活血化瘀，桂枝、芍药透邪外出;若出现口腔黏膜炎则以清泻心火为主，佐以养阴生津，治疗上以清胃散加减，必要时佐以黄连、青黛;而若出现腹泻，则以葛根芩连汤加减。抗VEGF类靶向药最常见的不良反应是高血压、蛋白尿、出血等，且治疗上常与化疗药同用，故此时杨宇飞教授常在“两阶段三部曲”的基础上选加天麻、钩藤、罗布麻叶等降血压，滑石、木通、车前子、黄芪等降蛋白尿，地榆炭、蜜槐角止便血，三七粉、芦根、白茅根等止咳血或血痰，大蓟、小蓟等止尿血。
3 验案举隅
某，男，61岁，2015年12月7日初诊。主诉：升结肠癌根治术后辅助化疗后1年，发现肺转移17 d。现病史：患者2014年5月20日因腹痛便血行升结肠癌根治术+肝血管瘤切除术，术后病理：升结肠中分化腺癌，溃疡型，大4 cm×3 cm×0.8 cm，肿瘤侵透肌层，达浆膜外脂肪组织，未见脉管瘤栓及神经侵袭，未累及小肠及阑尾;淋巴结转移癌（2/25）。肿瘤分期：T3N1M0，Ⅲb期。术后行一代基因测序结果显示KRAS、BRAF、NRAS、PIK3CA基因未见突变。2014年6月13日至11月行10周期XELOX方案辅助化疗，具体方案：奥沙利铂（国产），150 mg d1+卡培他滨片（国产）1 500 mg，2次/d，1周期21 d，化疗期间出现Ⅰ度消化道反应，Ⅰ度骨髓抑制以及Ⅲ度手足综合征。2015年9月24日出现干咳，2015年11月20日行PET-CT检查发现双肺转移，SUV max3.7，直径最大0.7 cm。癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen，CEA）：4.31 ng/mL。患者明确拒绝接受西医化疗，为求中医治疗来杨宇飞教授门诊就诊。刻下：咳嗽，咳吐少量白痰，乏力，肠鸣便溏，大便1～2次/d，便前时有腹痛，泻后痛减，纳可，眠欠佳，夜醒2次，夜尿2次。个人史：身高170 cm，体质量70 kg，KPS：80分。既往体健。舌红苔薄白，脉弦细数。西医诊断：升结肠恶性肿瘤，肺继发恶性肿瘤;中医诊断：内科癌病，肝郁脾虚、痰瘀内阻。中医治疗以疏肝健脾、活血化痰为法并随症加减，方用痛泻要方合四君子汤加减：生黄芪30 g、党参10 g、茯神10 g、炒白术10 g、女贞子10 g、墨旱莲10 g、炙甘草6 g、麸炒薏苡仁15 g、干姜6 g、防风6 g、陈皮6 g、白芍10 g、桂枝10 g、大枣10 g、苦杏仁10 g、姜半夏10 g、化橘红10 g、南方红豆杉6 g、鬼箭羽15 g。15剂，每日1剂，分2次服用。中成药予以威麦宁胶囊3粒，2次/d;华蟾素片3片，2次/d。嘱患者按时复诊，每月监测肿瘤标志物，每2个月复查胸部CT。
2015年12月31日二诊，咳嗽同前，咳吐少量灰痰，乏力明显减轻，肠鸣腹痛消失，大便2次/d，质软不成形，纳可，夜醒消失，多梦，夜尿2次。舌暗红苔白，脉弦细数，右寸口弱。中医辨证分型为肺脾亏虚，痰瘀内阻。中医治疗以补肺健脾、活血化痰为法，上方去白芍、桂枝、大枣，加砂仁6 g、木香6 g、远志6 g、石菖蒲10 g、桔梗6 g。15剂，每日1剂，分2次服用。中成药继以威麦宁胶囊3粒，2次/d;华蟾素片3片，2次/d口服。此后数诊，患者继续于杨宇飞教授门诊口服辨证汤药及中成药治疗，症状明显减轻，定期复查。2016年12月至2017年4月，患者因在外地居住未规律服药，2017年4月23日复查肿标，CEA出现翻倍增长，复查胸部CT发现肺转移灶由0.7 cm增至1.6 cm。
2017年4月27再诊，腹胀消失，双腿乏力、干咳较前减轻，晨起仍有白痰，大便平素2次/d，吃生冷食物易腹泻，夜间多梦较前改善，纳可，夜尿1次。舌暗红，苔薄白脉沉细数。辅助检查：CEA 18.25 ng/mL;胸部CT：双肺多发转移，最大病灶位于右下肺，大小为1.6 cm×1.2 cm。临床疗效评价为疾病进展（Progressive Disease，PD），中医辨证分型为肺脾亏虚，痰瘀内阻。杨宇飞教授认为该患者此时处于肿瘤快速进展阶段，纯中医治疗已无法控制病情，建议患者住院化疗，由于患者2016年4月查二代基因测序显示KRAS A146第4外显子突变，建议患者行FOFIRI+贝伐珠单抗方案化疗，配合中药减毒增效，但患者明确拒绝，坚持纯中医治疗，故治疗上继续予以扶正祛邪中药为主同时增加祛邪力度：生黄芪30 g、炙黄芪30 g、红景天30 g、黄精30 g、茯神10 g、炒白术10 g、炙甘草6 g、女贞子10 g、墨旱莲10 g、荔枝核10 g、黄连6 g、灵芝10 g、桑白皮10 g、地骨皮10 g、三七粉3 g、党参10 g、灶心土30 g、南方红豆杉15 g、石上柏15 g。30剂，每日1剂，分2次服用。中成藥：西黄丸3 g，2次/d。后期患者按时服药并于2017年6月再次行二代基因测序发现RET基因突变，在外院医生的建议下行卡博替尼靶向治疗，11 d后出现呕血、便血，住院对症处理后1个月后诸症缓解，然肿瘤标志物CEA继续增加，肺部转移灶仍在增大。
2017年8月18再诊：患者血红蛋白已恢复正常，乏力减轻，干咳偶作，痰黏难出，痰出咳减，色灰，大便1次/d，偶不成形，夜尿2次，舌暗红苔薄，脉弦细略数。卡氏（Karnofsky，KPS）评分：70分。中医辨证分型：肺肾亏虚，痰瘀内阻。治疗上建议中西医并重治疗，口服化疗药卡培他滨片1 500 mg，2次/d，Q21 d治疗，同时口服中药减轻化疗不良反应，增加化疗疗效。方1：姜半夏10 g、陈皮10 g、党参10 g、生黄芪30 g、茯苓10 g、炒白术10 g、炙甘草6 g、女贞子10 g、墨旱莲10 g、红参6 g、木香6 g、砂仁6 g。7剂，口服卡培他滨片前1天至第6天服用，每日1剂，分2次服用。方2：方1加菟丝子10 g、补骨脂10 g、红景天6 g、桂枝6 g、白芍12 g、车前子10 g。14剂，口服卡培他滨片第7～20天服用，每日1剂，分2次服用。后续患者复查肿瘤标志物，CEA持续增加，考虑目前方案已控制不住病情，纵观治疗全程，杨宇飞教授建议患者更换治疗方案，考虑患者拒绝住院化疗的意愿强烈，建议改用阿帕替尼联合替吉奥治疗或卡博替尼联合替吉奥治疗，综合考虑基因测序检测出卡博替尼的靶点RET基因突变，与患者沟通后决定继续改用卡博替尼联合替吉奥胶囊治疗。
2018年9月13日再诊，患者2018年8月30日开始口服博替尼60 mg/d+替吉奥早40 mg，晚60 mg，Q21 d治疗，用药后出现胃脘部觉凉，乏力加重，声音嘶哑，鼻衄，咳嗽，痰中带血，腰酸，大便干燥1次/d，夜尿2次，双足麻木。口唇紫暗，舌淡红，苔薄白，脉弦细数，二尺弱。辅助检查：CEA 67.1 ng/mL，胸部CT：双肺多发转移，最大病灶位于右下肺，最大径为6.7 cm。中医以疏肝健脾，补肺化痰解毒为法。干姜6 g、红参6 g、西洋参6 g、党参10 g、茯苓10 g、黑顺片6 g、黄芩6 g、芦根15 g、白茅根15 g、荔枝核10 g、柴胡6 g、升麻6 g、生黄芪30 g、女贞子10 g、墨旱莲10 g、大枣6 g、炙甘草6 g、天冬10 g、麦冬10 g、南沙参10 g、北沙参10 g、肉桂3 g、补骨脂10 g、菟丝子10 g。14剂，每日1剂，分2次服用。
后期患者按时服药，2019年4月因眩晕进行性加重门诊复诊，行头颅增强CT提示双侧小脑转移，故于肿瘤科住院治疗，最终患者于2019年7月24日因肿瘤进展去世，整体生存期达44月余。
按：目前晚期结直肠癌的西医内科治疗已经进入了个体化分层治疗的年代，常根据患者的发病部位（左、右半结肠），基因突变情况来决定患者的下一步治疗。纵观全案，该例患者升结肠癌根治术后辅助化疗后1年出现双肺多发转移，发病部位位于右半结肠，既往一代基因测序结果显示KRAS、NRAS、BRAF基因野生，但考虑到肿瘤的异质性，嘱患者再次行二代基因测序，发现结直肠癌的驱动基因KRAS A146第4外显子出现了突变（组织丰度17%），按照西医临床指南，此时患者应该使用靶向药贝伐珠单抗联合两药方案的全身化疗为主，但患者拒绝西医全身化疗，且纯中医治疗意愿强烈，注重生命质量，考虑到当时KRAS基因突变的生存结果不够理想，故杨宇飞教授遵患者意愿开始了长达44个月的中医药治疗。1）纯中医治疗，扶正祛邪，延长生存期，改善生命质量：该患者肺转移前期肺部相关症状不甚明显，反而肝郁脾虚证较重，肝主人体气机之畅达。气机郁滞，则血行障碍而成瘀，津液停滞而成痰，气阻瘀滞痰凝，久而成积。脾主运化水湿，脾虚则湿盛，湿聚成痰，肝主脾胃运化之协调“土得木而达”，脾升胃降全赖肝气舒畅调达。肝气不舒，横犯脾胃，则脾不升清，胃不降浊，水谷不化，正气愈虚，肝气愈旺，故治疗上以疏肝健脾为主，佐以活血化痰辅以抗肿瘤中药及1～2种中成药扶正祛邪。后期，患者肺部症状渐显，四诊合参，患者的证型已由肝郁脾虚证转变为肺脾亏虚证，故治法转变为补肺健脾，继续佐以活血化痰辅以抗肿瘤中药及1～2种中成药扶正祛邪，同时为防有毒之品损伤机体，杨宇飞教授每2个月更换一次抗肿瘤中药与中成药，取得较好疗效，患者整体症状明显减轻，生命质量较好。2）中西医并重，扬长补短，协同作战：后期患者因未规律服药，出现病情的快速进展，考虑到目前肿瘤生长势头强劲，单纯中医药治疗无法遏制住肿瘤迅猛发展，杨宇飞教授建议患者行全身化疗同时辅以中药减毒增效，然患者坚持中医药治疗为主，故予以口服化疗和（或）靶向药联合中药的中西医并重方案继续治疗，考虑到患者对生命质量的要求以及既往患者接受西医辅助治疗期间出现的不良反应，此阶段中药以扶正为主，以健脾补肾、填精益髓为法，不使用抗肿瘤中药或中成药。
最終患者以门诊中医药治疗为主的治疗方式生存了44个月后离世，整个治疗过程，虽然患者的疾病在缓慢进展，但最终取得了较长的生存期，且患者的KPS评分在治疗过程中基本保持在70～80分，生命质量较高。可见，以门诊治疗为主的纯中医或中西医并重治疗方式具有较好的治疗效果，为不愿或无法接受西医全身化疗的患者提供了另一种选择。
4 讨论
中医药治疗肿瘤源远流长，是结直肠癌综合治疗的重要组成部分，中医综合治疗，是在中医基础理论的指导下，辨证与辨病相结合，与现代科学技术相结合，有计划地、合理地利用各种不同中医治疗手段，最大限度地发挥中医整体治疗的优势，力争肿瘤进行全程治疗。辨证论治是其治疗的主要思维方式，充分体现疾病现象与本质的内在联系，普遍性与个体化相结合，而以人为本的整体观是中医药治疗最主要的指导原则。
杨宇飞教授在晚期结直肠癌的临床治疗中始终坚持以人为本的理念，认为只有医患形成合力，增加患者及家属的参与感，才能充分调动患者的主观能动性，进一步增加药物的疗效，最终达到提高患者的生命质量，延长带瘤生存期的目的。在治疗实践中杨宇飞教授也将这一理念时刻践行：在晚期结直肠癌患者初次就诊时杨宇飞教授常通过科普宣教的形式让患者及家属了解疾病，通过与患者及家属沟通交流病情及疾病预后的形式了解患者及家属的治疗意愿，根据患者的治疗意愿、疾病特征与个人体质，为患者制定全面的、综合的、个体化的治疗方案。而在方案的选择上，杨宇飞教授认为晚期结直肠癌的治疗不能单靠中医或西医一种治疗手段，强调中西医并重是晚期结直肠癌的核心治疗策略，要在不同的疾病发展阶段根据患者的治疗意愿灵活选用中医为主或者西医为主、中医为辅的中西医并重治疗方案。同时，在患者每次复诊时杨宇飞教授均会为患者进行疗效评价，在疗效评价时尤其注重患者的主观感受，会综合考虑患者主证（与肿瘤相关的主要症状）的变化、肿瘤标志物的变化、病灶的变化以及患者的治疗意愿选择下一步的治疗方案。
在中医实际用药时，杨宇飞教授在继承中医药治疗的整体观与辨证论治的基础上，结合晚期结直肠癌中医药治疗的特殊性，以扶正祛邪为治疗之根本，健脾补肾解毒为治疗之核心，提出病、症、证三位一体治疗晚期结直肠癌的中医治疗理念，综合考虑患者不同转移部位、不同辨证分型、不同疾病症状遣方用药。强调用药的过程中要掌握好治疗的节奏性，根据晚期结直肠癌患者所处的不同疾病发展阶段与西医治疗阶段灵活调整扶正祛邪的比例。当西医治疗为主时，患者正气大损，中药应纯以扶正，培补脾肾为法，以减轻放化疗不良反应，增加放化疗的疗效，“大积大聚，其可犯也，衰其半而已。故去积及半，纯与甘温调养，使脾气健运，则破残之余积，不攻自走”。当患者以中医药治疗为主时，则扶正祛邪并举，可在辨证汤药基础上适当酌加清热解毒、软坚散结、行气活血、化痰祛湿等祛邪之药如山慈姑、夏枯草、藤梨根、蛇六谷、白花蛇舌草、漏芦、白英、半枝莲、拳参、蛇莓、败酱草、三棱、莪术、鬼箭羽等，诸药搭配，每诊取二、三味，定期更换，以防药中之毒损伤机体，同时根据正邪消长变化酌情加以1～2种抗肿瘤中成药如西黄丸、复方斑蝥胶囊、安替可胶囊等，并根据在治疗过程中总结出来的“敌缓我缓、敌进我攻、敌退我守”的十二字治疗方针，灵活调整扶正祛邪中药的比例，争取达到恢复患者机体动态平衡，与瘤和平共处的目的。
参考文献
[1]International Agency for Research on Cancer.Latest global cancer data：Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020[EB/OL].（2020-12-15）https：//www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020.
[2]Cheng L，Eng C，Nieman LZ，et al.Trends in colorectal cancer incidence by anatomic site and disease stage in the United States from 1976 to 2005[J].Am J Clin Oncol，2011，34（6）：573-580.
[3]Qiu T，Chen W，Li P，et al.Subsequent anti-VEGF therapy after first-line anti-EGFR therapy improved overall survival of patients with metastatic colorectal cancer[J].Onco Targets Ther，2018，11（1）：465-471.
[4]Tran B，Wong H L，Field K M，et al.Resection of colorectal cancer（CRC）metastases in routine practice[J].J Clin Oncol，2014，32（3）：599-599.
[5]Wang Y，Liu P，Fang Y，et al.The Effect of Long-Term Traditional Chinese Medicine Treatment on Survival Time of Colorectal Cancer Based on propensity Score Matching：A Retrospective Cohort Study[J].Evid Based Complement Alternat Med，2020，2020：7023420.
[6]Yeh MH，Chiu HP，Wu MC，et al.Integrated Chinese Herbal Medicine and Western Medicine on the Survival in Patients with Colorectal Cancer：A Retrospective Study of Medical Records[J].Evid Based Complement Alternat Med，2020，2020：4561040.
[7]Shao C，Zuo Q，Lin J，et al.Effect of Chinese Herbal Medicine on the Survival of Colorectal Cancer Patients With Liver-Limited Metastases：A Retrospective Cohort Study，2008 to 2017[J].Integr Cancer Ther，2019，18：1534735419883687.
[8]Chien TJ，Liu CY，Lu RH，et al.Therapeutic efficacy of Traditional Chinese medicine，“Kuan-Sin-Yin”，in patients undergoing chemotherapy for advanced colon cancer-A controlled trial[J].Complement Ther Med，2016，29（10）：204-212.
[9]賈小强，徐仁忠，郑杰，等.北京市基本医保结直肠癌3046例住院费用影响因素分析[J].世界科学技术—中医药现代化，2011，13（6）：948-951.
[10]杨宇飞，陈崭新，许云，等.祛邪胶囊对晚期结直肠癌患者生存期和生活质量的随机对照研究[J].中国中西医结合杂志，2008，28（2）：111-114.
[11]张彤.祛邪胶囊治疗晚期大肠癌疗效和中医治疗大肠癌获益人群特征分析[D].北京：中国中医科学院，2018.
[12]Zhang T，He WT，Zi MJ，et al.Cohort Study on Prognosis of Patients with Metastatic Colorectal Cancer Treated with Integrated Chinese and Western Medicine[J].Chin J Integr Med，2018，24（8）：573-578.
[13]徐钰莹，孙凌云，张长，等.晚期结直肠癌中医受益人群特征分析[J].中国中西医结合杂志，2019，39（7）：804-809.
[14]徐钰莹，张文丽，杨宇飞，等.晚期结直肠癌中医药干预治疗疗效预测模型的建立与应用[J].世界科学技术-中医药现代化，2019，21（7）：1518-1524.
[15]唐武军，王笑民.郁仁存治疗肿瘤“内虚学说”初探[J].北京中医药，2011，30（3）：186-188.
[16]程海波，吴勉华.周仲瑛教授“癌毒”学术思想探析[J].中华中医药杂志，2010，25（6）：866-869.
[17]何立丽，孙桂芝.孙桂芝关于恶性肿瘤病因病机“二本”学说[J].中国中医药信息杂志，2010，17（1）：88-89.
[18]National Comprehensive Cancer Network.（NCCN）Clinical Practice Guidelines in Oncology.Colon Cancer[EB/OL].（2021-1-21）.https：//www.nccn.org/patients.
[19]Tempero MA，Malafa MP，Al-Hawary M，et al.Pancreatic Adenocarcinoma，Version 2.2021，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J].J Natl Compr Canc Netw，2021，19（4）：439-457.
[20]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2020[M].北京：人民卫生出版社，2020：56-75.
[21]Dienstmann R，Salazar R，Tabernero J.Molecular Subtypes and the Evolution of Treatment Decisions in Metastatic Colorectal Cancer[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book，2018，3（38）：231-238.
[22]Garde Noguera J，Jantus-Lewintre E，Gil-Raga M，et al.Role of RAS mutation status as a prognostic factor for patients with advanced colorectal cancer treated with first-line chemotherapy based on fluoropyrimidines and oxaliplatin，with or without bevavizumab：A retrospective analysis[J].Mol Clin Oncol，2017，6（3）：403-408.
[23]刘敏，张洽，凌丰宇，等.阿帕替尼联合替吉奥胶囊治疗晚期胃癌的疗效及安全性的Meta分析[J].现代肿瘤医学，2020，28（17）：3009-3015.
[24]Boussios S，Pentheroudakis G，Katsanos K，et al.Systemic treatment-induced gastrointestinal toxicity：incidence，clinical presentation and management[J].Ann Gastroenterol，2012，25（2）：106-118.
[25]Testart-Paillet D，Girard P，You B，et al.Contribution of modelling chemotherapy-induced hematological toxicity for clinical practice[J].Crit Rev Oncol Hematol，2007，63（1）：1-11.
[26]田代华.黄帝内经·素问[M].北京：人民卫生出版社，2005：5-88.
[27]杨杨.俞募配穴埋线治疗慢性放射性肠炎的临床效果[J].中外医学研究，2019，17（30）：53-55.
[28]顾景艳，吕亚，李萍，等.保健体疗操联合足三里穴位按摩预防恶性肿瘤患者急性放射性肠炎的效果观察[J].护理学报，2015，22（13）：57-59.
（2021-03-10收稿 责任编辑：徐颖）
