单克隆IgM升高的B细胞/浆细胞肿瘤3例报告及文献复习
张婷 黄俊霞 高燕 钟玉萍 冯献启 孟繁军
[摘要] 目的 探討单克隆IgM免疫球蛋白病的临床表现、病理特点、诊断及鉴别诊断方法。
方法 回顾性分析3例单克隆IgM升高的B细胞/浆细胞肿瘤病人的临床资料，并进行文献复习。
结果 3例病人均存在贫血、IgM升高。例1病人骨髓病理及免疫组化检查倾向考虑为小B细胞淋巴瘤，结合MYD88 L265P突变阳性可进一步明确诊断为华氏巨球蛋白血症;例2病人淋巴结病变病理检查示符合边缘区B细胞淋巴瘤伴浆细胞样分化，免疫组化提示滤泡树突细胞网，结合MYD88 L265P突变阴性可进一步明确诊断为淋巴结边缘区淋巴瘤;例3病人根据肾脏损害、骨髓检查、活检提示浆细胞骨髓瘤以及MYD88 L265P突变阴性明确诊断为IgM型多发性骨髓瘤。
结论 单克隆IgM免疫球蛋白病鉴别诊断困难，需结合骨髓细胞学、骨髓流式免疫分型、骨髓活检、骨髓基因及染色体检查等结果综合诊断。
[关键词] 免疫球蛋白M;Waldenstrom巨球蛋白血症;淋巴瘤，B细胞，边缘区;多发性骨髓瘤;髓样分化因子88;突变;诊断，鉴别
[中图分类号] R733
[文献标志码] B
[文章编号] 2096-5532（2021）03-0459-04
doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.082
[开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[网络出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210317.1340.007.html;2021-03-18 11：55：37
B-CELL/PLASMA CELL TUMOR WITH ELEVATED MONOCLONAL IGM： A REPORT OF THREE CASES AND LITERATURE REVIEW
ZHANG Ting， HUANG Junxia， GAO Yan， ZHONG Yuping， FENG Xianqi， MENG Fanjun
（Department of Hematology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）
[ABSTRACT]Objective To investigate the clinical manifestations， pathological features， diagnosis， and differential diagnosis of monoclonal IgM-related diseases.
Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of three patients with B-cell/plasma cell tumor with elevated monoclonal IgM， and a literature review was performed.
Results All three patients had anemia and elevated IgM. For case 1， bone marrow pathology and immunohistochemistry tended to consider small B-cell lymphoma， and combined with the positive MYD88 L265P mutation， the patient was diagnosed with Waldenstrm macroglobulinemia. For case 2， pathological examination of lymphadenopathy showed marginal zone B-cell lymphoma with plasmacytoid differentiation， and immunohistochemistry suggested follicular dendritic cell network; the patient was further diagnosed with nodal marginal zone lymphoma based on negative MYD88 L265P mutation. For case 3， the patient was diagnosed with IgM type multiple myeloma based on renal damage， plasma cell myeloma suggested by bone marrow test and biopsy， and negative MYD88 L265P mutation.
Conclusion There are difficulties in the differential diagnosis of monoclonal IgM-related diseases， which requires a comprehensive diagnosis based on bone marrow cytology， bone marrow flow immunophenotyping， bone marrow biopsy， bone marrow genes， and chromosomes.
[KEY WORDS]immunoglobulin M; Waldenstrom macroglobulinemia; lymphoma， B-cell， marginal zone; multiple myeloma; myeloid differentiation factor 88; mutation; diagnosis， differential
单克隆IgM为浆细胞或者淋巴样浆细胞增殖产生的单克隆免疫球蛋白，单克隆IgM免疫球蛋白病包括：①意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）;②华氏巨球蛋白血症（WM）;③IgM相关疾病（如高黏滞综合征、轻链淀粉样变性、冷凝集素病、冷球蛋白血症、IgM神经病变、多发性神经病、器官增大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、皮肤改变综合征、Castleman病）;④分泌IgM的多发性骨髓瘤（MM）;⑤可能与IgM相关的其他淋巴组织增生性疾病（如慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤）[1]。由于不同疾病的治疗方案不同，故对单克隆IgM免疫球蛋白病进行鉴别诊断至关重要。本文报告青岛大学附属医院收治的3例少见类型的单克隆IgM升高的血液系统肿瘤病人，对其临床资料进行回顾性分析，探讨其临床表现、病理特点、诊断及鉴别诊断方法。
1 病例报告
例1，男，73岁。主诉为乏力1年余，查体发现贫血半年。有慢性胃炎病史、多次输血史。查体：贫血貌，浅表淋巴结未触及增大，肝脾肋下未触及。血常规：血红蛋白55.00 g/L，白细胞计数4.30×109/L，血小板计数180×109/L。肝功能：清蛋白33.5 g/L，球蛋白32 g/L。β2微球蛋白3.62 mg/L。血免疫球蛋白IgM 12.90 g/L。血免疫球蛋白輕链检测：免疫球蛋白κ轻链3.96 g/L，免疫球蛋白λ轻链1.43 g/L，Kappa/Lambda 2.81。胸、腹、盆腔CT平扫未见结外浸润及转移。骨髓细胞形态：增生骨髓象，淋巴细胞占63%。流式免疫分型：骨髓中见30.6%的异常B淋巴细胞，表达CD5（-）、CD19dim、CD23（-）、CD10（-）、CD103（-）、CD25（-），Kappa单克隆表达，倾向考虑B淋巴细胞增殖性疾病或B细胞淋巴瘤（不除外边缘区淋巴瘤）髓内浸润可能。骨髓活检：骨髓增生极度活跃（>90%），淋巴细胞比例增高，粒红系各阶段细胞可见，少量浆细胞。免疫组化：骨髓中见30%的异常B细胞增生，表达CD20（+）、PAX5（+）、CD23部分（+）、CD3（-）、CD5（-）、CD10（-）、CyclinD1（-）;浆细胞表达CD138（+）、Kappa部分（+）、Lambda部分（+）;倾向考虑小B细胞淋巴瘤。骨髓基因：MYD88突变频率5.3%，CXCR4阴性。染色体：46，XY，del（20）（q11）[20]。综上诊断为WM，给予1个疗程的CHOP方案（环磷酰胺+表柔比星+长春地辛+泼尼松）及5个疗程的R-CP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+泼尼松）化疗，病人第3、6疗程化疗结束后病情评估均为部分缓解，继续随访中。
例2，男，48岁。主诉为眼睑水肿伴视物模糊1月余。外院查肝功能示清蛋白25.8 g/L、球蛋白100.7 g/L，遂转至我院。既往有腰椎间盘突出病史。查体：贫血貌，浅表淋巴结未触及增大，肝脾肋下未触及。血常规：血红蛋白66.00 g/L，白细胞计数3.41×109/L，血小板计数 150×109/L。β2微球蛋白2.43 mg/L。血免疫球蛋白测定：IgM 94.90 g/L。血免疫球蛋白轻链检测：免疫球蛋白κ轻链1.58 g/L，免疫球蛋白λ轻链11.10 g/L，Kappa/Lambda 0.14。血、尿免疫固定电泳：在γ区可见一条单克隆IgM λ成分。M蛋白定量52.8 g/L。幽门螺杆菌（HP）检测阳性。胸、腹、盆腔CT：多发团块状软组织密度影，恶性肿瘤性病变并多发侵犯，建议胃镜检查除外胃癌可能;多发增大淋巴结，提示转移可能。胃镜提示胃底病变考虑黏膜下来源。PET/CT示：胃底周围、胃体-脾脏-腹主动脉左前方-左肾周围间隙片团样软组织密度影，大网膜、腹腔多发增大淋巴结，均代谢异常增高，提示恶性肿瘤可能性大，建议PET高代谢区活检获取病理诊断。骨髓细胞形态：未见浆细胞及淋巴样浆细胞。骨髓流式免疫分型未见异常。骨髓活检：骨髓增生较低下（20%），粒红巨三系造血细胞均可见，少量浆细胞。骨髓间质内可见大量粉染物质沉积，刚果红染色阴性。腹腔包块穿刺活检：非霍奇金淋巴瘤，符合边缘区B细胞淋巴瘤伴浆细胞样分化。腹腔包块免疫组化：CD20弥漫（+），CD3（-），CD38部分（+），CD138部分（+），CD56（-），EMA（-），Bcl-2（-），Bcl-6（-），MUM1（+），CD10（-），CD5（-），CyclinD1（-），CD21示滤泡树突细胞网，p53（-），Ki-67阳性率约20%。腹腔包块组织原位杂交（EBER）检测阴性。骨髓以及外周血均未检测到MYD88 L265P、CXCR4突变。染色体：46，XY[6]。综上诊断为边缘区B细胞淋巴瘤伴浆细胞样分化。因病人肿瘤负荷高，给予地塞米松预处理等预防肿瘤溶解综合征;病人IgM明显升高，给予血浆置换3次降低球蛋白水平，后复查IgM为28 g/L;另病人HP阳性，给予泮托拉唑、克拉霉素、枸橼酸铋钾、阿莫西林四联清除HP。给予1个疗程的R-CHOP方案（泼尼松+利妥昔单抗+环磷酰胺+表柔比星+长春地辛）及5个疗程的RCOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春地辛+泼尼松）化疗。病人第2疗程化疗结束后病情评估为部分缓解，第6疗程化疗结束后行PET/CT检查示上述病灶均明显减小，均未见异常代谢。现继续随访中。
例3，男，73岁。主诉为厌食3月余，咳嗽、咳血痰1周余，鼻出血1 d余。既往有双侧股骨头坏死、脑萎缩病史。查体：浅表淋巴结未触及增大，贫血貌，肝脾肋下未触及。血常规：血红蛋白84.00 g/L，白细胞计数7.89×109/L，血小板计数150×109/L。肝功能：清蛋白40.6 g/L，球蛋白42.1 g/L。肾功能：尿素氮65.60 mmol/L，肌酐1 893.2 μmol/L。β2微球蛋白>14.73 mg/L。血免疫球蛋白测定：IgM 21.60 g/L，IgG 5.12 g/L，IgA<0.26 g/L。血免疫球蛋白轻链检测：免疫球蛋白κ轻链6.52 mg/L，免疫球蛋白λ轻链0.54 mg/L，Kappa/Lambda 12.07。胸、腹、盆腔CT检查未见结外浸润及溶骨性破坏。骨髓细胞形态：增生骨髓象，淋巴细胞占17%，骨髓瘤细胞占49.5%，倾向考虑MM。骨髓流式免疫分型：检出8.84%的异常浆细胞，ckappa阳性。骨髓活检病理：浆细胞骨髓瘤。MYD88 L265P突变检测阴性。染色体：46，XY[20]。综上诊断为IgM型MM。病人因经济原因未行进一步治疗。
2 讨? 论
单克隆IgM可出现在广泛的疾病谱中，临床上对单克隆IgM免疫球蛋白病的鉴别诊断具有重要意义。然而，由于单克隆IgM免疫球蛋白病的临床发病率较低，故目前对其研究还很少。据统计，在50岁以上的人群中有3.2%～3.5%患有单克隆免疫球蛋白病，10%～20%的单克隆免疫球蛋白病为IgM亚型。有文献报道，在协和医院377例血清单克隆IgM阳性的病人中，最常见的诊断为IgM-MGUS（42%），其次为WM（25%）、其他B细胞非霍奇金淋巴瘤（18%）、原发性冷凝集素病（4%）、冷球蛋白血症（4%）、IgM型MM（1%）和IgM相关性周围神经病（1%）等[2]。
WM为单克隆IgM升高的主要疾病，是指由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞构成的淋巴瘤，侵犯骨髓，不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤且伴有单克隆IgM升高的疾病。WM占所有血液系统肿瘤的1%～2%，占淋巴浆细胞淋巴瘤的90%～95%，在美国的年发病率为3.8/106，并随年龄增长而增加，男性发病率为女性的2倍（分别为5.4%和2.7%），其中位生存期为7～10年。病人常见症状为贫血、乏力，但25%的病人无症状，最常见的侵袭部位是骨髓，常见的受累部位还包括脾脏、肝脏和淋巴结。
WM病人典型临床表现主要与骨髓浸润及单克隆IgM升高相关，后者可能引起高黏滯血症。有文献报道，约34%的WM病人存在眼底异常[3]。即使在无症状病人和没有明确高黏滞血症的病人中，也应常规建议病人行眼底检查。
由于形态学和临床特征重叠，故将WM与其他B细胞来源的血液系统肿瘤（尤其是边缘区淋巴瘤与IgM型MM）区分开来尤为重要。边缘区淋巴瘤是一种异质性的惰性淋巴增生性疾病，约占成人非霍奇金淋巴瘤的5%。QUINN等[4]推测，慢性感染（如HP感染、丙型肝炎）可能与边缘区淋巴瘤发病有关。边缘区淋巴瘤包括脾边缘区淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）等3种亚型。其中NMZL是原发于淋巴结滤泡边缘区的小B细胞淋巴瘤，不伴结外边缘区或脾边缘区浸润，该肿瘤少见，约占所有淋巴瘤的1.8%，好发于成年人，发病高峰年龄约在60岁，儿童罕见。约30%的NMZL累及骨髓，偶可累及外周血。20%～40%的NMZL病人骨髓涂片可出现显著的浆细胞分化，有时很难与淋巴浆细胞淋巴瘤鉴别。
IgM型MM较罕见，约占所有MM的0.5%，病人中位年龄为65岁左右。临床上易将WM误诊为IgM型MM。由于IgM型MM的发病率很低，目前其大多数证据都依赖于病例报告和小样本分析。一项对20个中心的诊断为IgM型MM病人的多中心回顾性研究显示，其发病中位年龄为65.5岁，男性占多数（68%）;贫血、肾功能不全、高钙血症和骨骼溶解性病变分别占37%、43%、19%和70%;血清IgM中位水平为28.95 g/L，其中19%的病人>60 g/L;国际分期系统（ISS）分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期病人分别有40例（33%）、54例（44%）、29例（24%）;骨髓瘤细胞表达CD20（58%）、Cyclin D1（67%），t（11;14）是最常见的细胞遗传学表现（39%）;病人平均总生存期为61个月[5]。提示较高的ISS评分与较低的生存率相关，并且IgM型MM病人与其他骨髓瘤亚型病人具有相似的特点和预后。
本文报告了3例单克隆IgM升高的血液系统肿瘤，分别诊断为WM、NMZL和IgM型MM，由于三者的治疗原则和预后不同，所以鉴别诊断有重要意义。3例病人均存在贫血、肝脾大、高黏滞血症以及血清中IgM升高等，骨髓活检病理均可见浆细胞，免疫组化均表达CD138，但3例病人的骨髓细胞形态、骨髓病理、免疫组化、基因及染色体等亦存在不同。例1病人骨髓病理及免疫组化倾向考虑小B细胞淋巴瘤，结合MYD88 L265P突变阳性可进一步明确诊断为WM;例2病人淋巴结病变病理符合边缘区B细胞淋巴瘤伴浆细胞样分化，免疫组化提示滤泡树突细胞网，结合MYD88 L265P突变阴性进一步明确诊断为NMZL;例3病人综合其肾脏损害、骨髓检查、活检提示浆细胞骨髓瘤及MYD88 L265P突变阴性明确诊断为IgM型MM。其中WM的典型病理组织学改变是小B淋巴细胞增生伴有浆细胞分化，呈小梁间隙侵犯。骨髓活检多见不同分化阶段的B细胞（包括小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞）呈弥漫型、间质型或结节型侵犯，肥大细胞增多，部分病人还可观察到russell小体及桑葚细胞。骨髓中的克隆性淋巴浆细胞群典型的免疫表型为sIgM、CD19、CD20、CD22阳性，尚有10%～20%的病人表达CD5、CD10或CD23，而CD3、CD103为阴性。CD13在WM中的表达比在其他B细胞淋巴瘤中更为常见[6]。2016年修订的WHO分类建议对新诊断的WM病人进行MYD88 L265P突变分析。有文献报道，90%以上的WM病例具有MYD88 L265P突变，且其突变DNA的数量与骨髓中的肿瘤负荷相关，但突变阴性不能排除WM[7]。MYD88 L265P突变在伴有浆细胞分化的边缘区淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病（CLL）中很少被发现，因此可以利用此突变鉴别WM和边缘区淋巴瘤，其诊断的特异度和灵敏度分别为98%和87%。MYD88 L265P突变评估也可能有助于区分WM与罕见的IgM型MM[1]，因为在MM中未见MYD88 L265P突变的报道。WM中第2个常见的基因突变是CXCR4 WHIM，约有30%的WM病人存在CXCR4 WHIM突变。边缘区淋巴瘤可分泌IgM并存在MYD88 L265P突变[8]，因此，如果病人存在显著的淋巴结病变和（或）脾大等临床特征时需要排除边缘区淋巴瘤。骨髓活检发现肥大细胞有助于排除边缘区淋巴瘤[9]。NMZL原发于淋巴结，病变早期瘤细胞仅在滤泡周围增生;病变晚期瘤细胞呈弥漫性分布，淋巴结结构破坏，可见单核样B细胞，其在淋巴窦边缘增生，形成灶状和片状结构，在低倍镜下呈浅色透明区，细胞数可达到30%左右[10]。其单核样B细胞增生及分布的形态特点（低倍镜下）有较重要的诊断参考价值。同时若免疫组化提示滤泡树突细胞网，这也支持NMZL的诊断[11]。近年来的研究发现，免疫球蛋白超家族受体易位相关蛋白1[12]和胸腺T1细胞特异性T盒转录因子[13]是边缘区淋巴细胞尤其是单核样B细胞的标志物，可以用于NMZL的诊断及鉴别诊断。文献报道，bcl-2在NMZL中的阳性率为76%～93%[14]。IgM型MM具有MM自身的特征，如存在溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害中的一项或者多项靶器官损害，这也是其与WM及NMZL的主要鉴别点之一。IgM型MM免疫表型以浆细胞表型为主（如CD38、CD138等），不表达淋巴细胞表型（如CD20、CD19、CD45等）。IgM型MM病人多存在遗传学异常，典型的IgM型MM细胞上有Cyclin D1和t（11;14）表达[5]，后者具有高度特异性，在WM及边缘区淋巴瘤中均未见报道[15]。而WM很少存在染色体异常，有30%～50%的病人存在染色体6q缺失。IgM型MM细胞遗传学异常中最常见的是免疫球蛋白重链易位。约1%的IgM型MM病人在形态学上可表现为淋巴样细胞，并可表达CD20，但这部分病人常伴有t（11;14）（q13;q32），而WM很少伴有14q32易位，这可作为两者的鉴别点。
在治疗方面，免疫化学疗法[1]被认为是WM病人的标准治疗，其中利妥昔单抗可以作为针对CD20（+）WM病人的治疗用药，它存在“燃瘤”反应和遲发性中性粒细胞减少症两个重要的副作用。根据现行指南[6]，对于高黏滞血症和IgM>50 g/L的WM病人，建议在前1～2个周期内优先选择血浆置换及避免使用利妥昔单抗。其他治疗药物尚有苯达莫司汀、氟达拉滨、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼等。而MYD88 L265P突变的WM病人对伊布替尼有更好的临床反应。目前WM治愈较困难，可根据病人情况选择allo-HSCT[16]。边缘区淋巴瘤目前无成熟治疗方案，由于NMZL系惰性肿瘤，临床治疗可参照滤泡淋巴瘤治疗原则[17]。对于复发或难治边缘区淋巴瘤病人可以考虑惰性淋巴瘤的二线治疗方案。由于IgM型MM的发病率低，因此目前国际上并未见到大样本的病例报道及指南推荐，已有文献报道，IgM型MM用MP（马法兰+泼尼松）、VAD（长春新碱+阿霉素+地塞米松）、CTD（环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松）等方案治疗疗效欠佳[15]。DIERLAMM等[18]曾报道1例IgM型MM病人经诱导化疗及自体造血干细胞移植后达到完全缓解。IgM型MM的预后与非IgM型MM相似，高剂量治疗可能导致更差的临床结果[19]。早期行自体造血干细胞移植可能可以改善IgM型MM病人预后。
综上所述，单克隆IgM免疫球蛋白病包含多种疾病，综合病人的临床表现、骨髓病理检查、免疫组化、染色体及基因检测等结果有助于各种疾病的鉴别诊断，而这对治疗方案及预后有重要的影响。
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（本文编辑 马伟平）
