补肾活血方治疗卵巢早衰的疗效及对患者免疫调节的影响
王岩岩 刘媛媛 杜马 赵鑫 杨沫
摘要 目的：探究補肾活血方治疗卵巢早衰的疗效及对患者免疫调节的影响。方法：选取2015年12月至2017年8月秦皇岛市妇幼保健院收治的卵巢早衰患者182例作为研究对象，根据随机数字表法分为观察组及对照组，每组91例。对照组采用激素序贯疗法治疗，观察组在此基础上服用补肾活血方治疗，2组均治疗3个月。比较2组治疗前后的激素水平、T淋巴细胞亚群水平、抗卵巢抗体（AOAb）含量及治疗效果。结果：观察组治疗有效率为82.42%，高于对照组的60.44%（P<0.05）。治疗后，2组血清促卵泡成熟激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、AOAb、外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均降低（P<0.05），而血清雌二醇（E2）、外周血CD8+水平均升高（P<0.05），且观察组上述指标相较对照组变化更为显著（P<0.05）。结论：补肾活血方可有效降低卵巢早衰患者卵巢异常免疫应答，增加雌性激素水平，改善患者临床症状，值得临床推广使用。
关键词 补肾活血方;激素序贯疗法;卵巢早衰;T淋巴细胞亚群;抗卵巢抗体;促卵泡成熟激素;黄体生成激素;雌二醇
Effects of Bushen Huoxue Decoction on Premature Ovarian Failure and Its Influence on Patients′ Immune Regulation
WANG Yanyan1，LIU Yuanyuan2，Du Ma3，ZHAO Xin1，YANG Mo1
（1 Qinhuangdao Maternal and Child Health Hospital，Qinhuangdao 066000，China; 2 Shengli Oilfield Central Hospital，Dongying 257000，China; 3 Beijing Chaoyang Maternity and Child Health Hospital，Beijing 100000，China）
Abstract Objective：To explore the effects of Bushen Huoxue Decoction on premature ovarian failure and its influence on patients′ immune regulation.Methods：A total of of 182 patients with premature ovarian failure admitted to Qinhuangdao Maternal and Child Health Hospital from December 2015 to August 2017 were selected as the research objects and were divided into an observation group and a control group according to the random number table method，with 91 cases in each group.The control group was treated by hormone sequential therapy，and the observation group took Bushen Huoxue Formula.Both groups were treated for 3 months.The levels of hormones，T-lymphocyte subsets，anti-ovarian antibodies（AOAb）content before and after treatment and curative effect after treatment were compared between the 2 groups.Results：The total effective rate in the observation group was 82.42%，which was higher than that in the control group was 60.44%（P<0.05）.After treatment，the levels of serun follicle stimulating hormone（FSH），luteinizing hormone（LH），AOAb，peripheral blood CD3+，CD4+ and CD4+/CD8+ were decreased in both groups（P<0.05），while the levels of serum Estradiol（E2）and peripheral blood CD8+ were increased（P<0.05），and the change of the above indicators in the observation group was more significant than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Bushen Huoxue Formula could effectively reduce the abnormal immune response of patients with premature ovarian failure，increase the level of estrogen，and improve the clinical symptoms of patients，which was worthy of clinical application.
Keywords Bushen Huoxue Formula; Hormonal sequential therapy; Premature ovarian failure; T lymphocyte subsets; Anti-ovarian antibodies; Follicle stimulating hormone; Luteinizing hormone; Estradiol
中图分类号：R289.5;R711.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.09.022
卵巢早衰指女性在40岁之前因自体免疫、遗传、心理等因素引起的雌激素水平降低、促性腺激素水平升高，伴有心慌、烦躁、易怒等症状，继发闭经及不孕等严重后果，对女性的身心健康与生命质量造成不良影响[1-2]。现代医学对于卵巢早衰的主要的治疗方式为激素替代治疗及辅助排卵治疗等，这种治疗方法起效快，效果好，但只能暂时缓解症状，并不能对受损卵巢组织进行有效恢复，且存在着乳房疼痛及阴道受损等不良反应[3]。补肾活血方在中医整体理念指导下，理冲为要，兼顾气血，对卵巢早衰具有一定疗效，但其作用机制并不清楚[4]。基于此，本研究选取182例慢性盆腔炎患者进行随机对照研究，旨在进一步探究补肾活血方治疗对卵巢早衰患者免疫功能、女性激素水平的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2015年12月至2017年8月秦皇岛市妇幼保健院收治的卵巢早衰患者182例作为研究对象，根据随机数字表法分为观察组和对照组，每组91例。对照组年龄22～38岁，平均年龄（28.67±4.49）岁;初潮年龄11～15岁，平均初潮年龄（12.48±0.67）年。病程最短5个月，最长6年，平均病程（2.56±1.12）年。观察组年龄23～41岁，平均年龄（28.72±4.53）岁;初潮年龄12～16岁，平均初潮年龄（12.52±0.70）年。病程最短6个月，最长7年，平均病程（2.60±1.14）年。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。试验设计经本院医学伦理委员会审核并批准（伦理审批号：2020010）。
1.2 诊断标准 西医诊断符合《妇产科学》[5]中的相关诊断标准者;中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[6]中的相关诊断标准者。
1.3 纳入标准 对本研究使用激素药物耐受者;治疗前2个月内未服用性激素类药物;对本研究知情同意者;临床资料完整者等。
1.4 排除标准 合并恶性肿瘤患者;生理性闭经者;经妇科检查发生器质性病变者;伴有严重肝、肾功能衰竭者;凝血功能异常者等。
1.5 脱落与剔除标准 中途终止试驗者;依从性较差者;试验过程中发生严重不良反应者等。
1.6 治疗方法 对照组采用激素序贯疗法治疗。患者在经期第5天服用己烯雌酚片（北京中新药业股份有限公司，生产批号：20200910），1 mg/次，1次/d，连服21 d，最后5 d加服黄体酮软胶囊（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，生产批号：20201004），0.1 g/次，1次/d，1个月为1个疗程，连续治疗3个疗程。观察组在对照组激素序贯疗法基础上口服补肾活血方治疗。补肾活血方中包含三七粉3 g，香附与炙甘草各6 g，鸡血藤、补骨脂及仙茅各9 g，菟丝子和山茱萸各10 g，当归、淫羊藿、丹参及川芎各12 g，党参15 g，熟地黄及白芍各18 g。每日1剂，分早晚服，用水煎剂，连续服用3个月，经期不停服。
1.7 观察指标 1）比较2组治疗后的疗效。2）比较2组治疗前后的激素水平：在治疗前后采集2组空腹静脉血6 mL，取2 mL经3 000 r/min离心15 min（离心半径为10 cm），分离血清，采用酶联免疫吸附试验法检测血清黄体生成激素（Luteinizing Hormone，LH）、促卵泡成熟激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）和雌二醇（Estradiol，E2）含量。3）比较2组治疗前后的T淋巴细胞亚群水平：血液采集同2），取2 mL，采用流式细胞仪（常州必达科生物科技有限公司，型号：BeamCyte-1014）检测外周血T淋巴细胞亚群的变化，包括外周血CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。4）比较2组治疗前后的抗卵巢抗体（Anti Ovarian Antibody，AOAb）含量：血液采集同2），取2 mL，经3 000 r/min离心15 min（离心半径为10 cm），分离血清，使用酶联免疫吸附试验法对患者血清AOAb水平进行检测。
1.8 疗效判定标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[6]与《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中的相关标准将疗效分为痊愈、显效、有效和无效4个等级。其中血清雌性激素水平及月经量、色、质均恢复正常，症状完全消失为痊愈;血清雌性激素水平及月经量、色、质均基本恢复正常，症状基本消失为显效;血清雌性激素水平及月经量、色、质均有所改善为有效;无效为症状无变化或加重。治疗有效率=痊愈例数+有效例数+有效例数/总例数100%。
1.9 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件分析数据，正态分布计量资料使用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者疗效比较 观察组治疗有效率高于对照组（χ2=10.77，P<0.05）。见表1。
2.2 2组患者激素水平比较 治疗后，观察组和对照组血清FSH、LH水平低于治疗前，血清E2明显高于治疗前，且观察组血清FSH、LH水平均低于对照组，血清E2水平均高于对照组（P<0.05）。见表2。
2.3 2组患者T淋巴细胞亚群比较 治疗后，观察组和对照组外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于治疗前，而CD8+低于治疗前（P<0.05）;且观察组外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组（P<0.05）。见表3。
2.4 2组患者AOAb比较 治疗后，观察组和对照组血清AOAb水平低于治疗前，且观察组血清AOAb水平低于对照组（P<0.05）。见表4。
3 讨论
中医上本无卵巢早衰病名，中医学家根据其症状表现将其归于“经水早断”“闭经”等范畴[8-9]。中医理论认为，肝肾阴虚、精亏血枯为卵巢早衰主要病因病机[10]，故中医治疗卵巢早衰当以补肾疏肝、滋阴填髓、壮阳活血为主。补肾活血方主要由三七粉、香附、炙甘草、鸡血藤、补骨脂、仙茅、菟絲子、山茱萸、当归、淫羊藿、丹参、川芎、党参、熟地黄及白芍等药材组成，其中当归、川芎具有行气补血、养血调经之效;熟地黄、白芍可滋阴养血柔肝;山茱萸、党参具有固涩冲任之功效;补骨脂、菟丝子可益肾养肝、助阳益精;淫羊藿、仙茅具有补肾壮阳、益精血、助筋骨之效;鸡血藤、三七粉能主气血生化、活血祛瘀;丹参配合香附补气理气、解郁调经;炙甘草调合诸药性味，长于缓治。全方共奏补肾疏肝、滋阴填髓、壮阳活血之效，进而有助于调节机体脏腑功能、改善临床症状[11-12]。本研究发现，观察组治疗有效率显著高于对照组，提示补肾活血方可明显改善卵巢早衰患者临床症状，提高疗效，与既往研究结果相符[13]。
血清FSH水平的改变可有效反映患者卵巢状态的改变;E2是由卵巢产生的性激素;LH可促进排卵，刺激FSH合成[14]。本研究发现，观察组血清FSH、LH水平低于对照组，血清E2水平高于对照组，提示补肾活血方可明显改善患者激素水平。现代药理研究证实，补肾活血方中的仙茅含仙茅苷，菟丝子含甲硫氨酸、缬氨酸等活性成分，淫羊藿含生物碱、挥发油、黄酮类化合物、木脂素等活性成分[15-17]，以上成分均具有促进卵巢分泌雌激素的作用，均可负反馈作用于垂体及下丘脑，有效调节机体激素水平，抑制E2分泌，进而可影响FSH、LH释放，从而恢复正常内分泌水平。相关研究显示，卵巢早衰的发生、发展过程中均伴有不同程度的免疫功能紊乱[18-20]，当机体出现卵巢早衰时，可刺激T淋巴细胞分泌γ干扰素，进而刺激卵巢颗粒细胞引发自身免疫应答，导致卵泡闭锁、卵泡耗竭。本研究发现，观察组血清AOAb水平、外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+低于对照组，而外周血CD8+水平高于对照组，提示补肾活血方可明显改善卵巢早衰患者免疫功能，控制病情发展。现代药理研究证实，补肾活血方中的熟地黄含环烯醚萜类成分，白芍含芍药苷、芍药花苷及牡丹酚等活性成分[21-22]，二者均具有免疫调节作用，可调节机体内环境，改善机体免疫紊乱状态，进而有助于改善机体免疫功能，控制病情进一步发展。
综上所述，采用激素序贯疗法联合补肾活血方对卵巢早衰患者治疗，可有效降低患者卵巢异常免疫应答，增加雌性激素水平，改善患者临床症状，值得临床推广使用。
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（2021-04-13收稿 责任编辑：张雄杰）
