2，2，2-三氟-1-苯基-1-胺类化合物的合成

    王泽华 赵诗音 陈茹箐

    摘 ? ? ?要： 以卤代苯甲醛与叔丁基亚磺酰胺为原料，在钛酸异丙酯催化下合成中间体1（E）-N-（4-卤苄基）-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺（1a-1b）;然后在TBAF引发下，与TMSCF3反应得到中间体2a-2b N-（1-（4-卤苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺;最后经酸水解得到2，2，2-三氟-1-苯基-1-胺类化合物（3a-3b）。所有化合物结构经红外、核磁、质谱对其进行表征。

    关 ?键 ?词：2，2，2-三氟-1-苯基-1-胺;叔丁基亚磺酰胺;三氟甲基三甲基硅烷;合成

    中图分类号：TQ 201 ? ? ? ?文献标识码： A ? ? ? ?文章编号： 1671-0460（2020）02-0305-04

    Abstract： Taking halogenated benzaldehyde and tert-butylsulfenamide as raw materials，and isopropyl titanate as catalyst， the intermediate 1（E）-N-（4-halobenzyl）-2-methylpropane-2-arylene（1a-1b）was synthesized，and then it reacted with trifluoromethyltrimethylsilane（TMSCF3）by using TBAF as initiator to produce intermediate N-（1-（4-halophenyl） -2，2，2-trifluoroethyl）-2-methylpropan-2- sulfinamide（2a-2b）. Finally，2a-2b were hydrolyzed by hydrochloric acid to obtain2，2，2-trifluoro-1-phenyl-1-amines（3a-3b）. The structures of all products were characterized by 1H NMR，19F NMR，13C NMR and ESI-MS spectrum.

    Key words： 2，2，2-trifluoro-1-phenyl-1-amine; Tert-butylsulfinamide; Trifluoromethyltrimethylsilane; Synthesis

    氟是一种卤族非金属元素，位于元素周期表的第二周期，VII族。氟在地壳中的含量排名13。虽然氟元素在地壳中具有较高的丰度，为0.027%，但是氟矿物水溶性差，使得在自然界中难以提取氟元素，因此，含氟元素的天然化合物数量很少，现在大多数氟化物都是通过人工合成获得的[1，2]。氟原子在自然界中具有特殊的性质，具有最小的原子半径，极强的电负性和极低的可极化性[3]。因此，将氟原子引入有机化合物可极大改变其物理、化学和生物活性[4]，这些性质使其在农药、医药、材料等领域发挥着至关重要的作用，例如在氟取代化合物中氢原子会增加其亲酯性[5]，可以加强其对生物组织的穿透能力，从而加快在生物体内的吸收[6]，其他含氟药物还具有抗击肿瘤，癌症的效果[7];在临床药中，有1/3的药物含有一个或多个氟原子（图1）[8]。

    三氟甲基是一个特殊的含氟官能团，其甲基上的氢全部由氟原子取代，引入三氟甲基进入药物后，增强了药物的活性，并且降低了药物的毒性[9，10]。在各种含氟化合物中，三氟甲基胺类化合物起着重要作用，由于氮原子容易通过多种结合形式与受体进行作用，将三氟甲基放在氮原子的α位可以使氮上电子云密度降低，碱性减小，酸性增强，可以显著增强药物的稳定性，研究指出α-三氟甲基胺类药物还可以延长药物血浆半衰期作用，加强药物生物活性和降低毒性[11]，另外还可以增强药物的抗炎活性[12]。

    目前市场上有许多α-三氟甲基胺类药物。如：抗风湿试剂[13];苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT）的抑制剂[14];α-胺基羰基合成酶的不可逆抑制剂（图2）。

    x1 ?实验部分

    1.1 ?实驗仪器及试剂

    仪器：Varian mercury-Vx200型核磁共振仪（美国Varian）、ZE-20D型暗箱式紫外分析仪（巩义市予华仪器有限责任公司）、FA2004A型电子天平（上海精天电子仪器有限公司）、85-1型磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）、SGW型X-4显微熔点仪（上海仪电物理光学仪器有限公司）、Quattro Micro API型液质联用仪（美国Waters公司）、GCMS 2010 ultra型气质联用仪（日本岛津公司）。

    试剂：对氯苯甲醛（98%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、对溴苯甲醛（98%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、三氟甲基三甲基硅烷（TMSCF3）（98%，国药试剂集团）;四丁基氟化铵（TBAF）、叔丁基亚磺酰胺（99%，上海毕得医药有限公司）;其他试剂均为分析纯。

    1.2 ?实验内容

    1.2.1 ?合成路线（图3）

    1.2.2 ?目标化合物合成步骤

    （1）（E）-N-（4-溴苄基）-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺（1a）的合成

    称取2.5 g （0.02 mol）叔丁基亚磺酰胺，加入到50 mL三颈烧瓶中，作无水无氧处理，加入35 mL四氢呋喃，8 mL钛酸异丙酯，升温至70 ℃，向反应体系中通氩气，并加入3.8 g（0.02 mol）对溴苯甲醛。保持温度在65～70 ℃，反应5 h。

    待反应完全后冷却至室温。向三颈烧瓶中加入饱和氯化铵溶液，抽滤，得棕黄色滤液和黄色固体。用二氯甲烷溶液洗涤黄色固体至无荧光。旋转蒸发浓缩得到的产得棕黄色固体。用正己烷洗涤固体两次，减压过滤，干燥后得白色固体（E）-N-（4-溴苄基）-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺（1a）5.2 g，收率90%，m.p. 74～76 ℃。

    （2）（E）-N-（4-氯苄基）-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺（1b）的合成

    称取2.5 g（0.02 mol）叔丁基亚磺酰胺，加入到50 mL三颈烧瓶中，作无水无氧处理，加入35 mL四氢呋喃，8 mL钛酸异丙酯，升温至70 ℃，向反应体系中通氩气，并加入2.8 g（0.02 mol）对氯苯甲醛。保持温度在65～70 ℃，反应5 h。待反应完全后冷却至室温。向三颈烧瓶中加入饱和氯化铵溶液，抽滤，得棕黄色滤液和黄色固体。用二氯甲烷溶液洗涤黄色固体至无荧光。旋转蒸发浓缩得到的产得棕黄色固体。用正己烷洗涤固体两次，减压过滤，干燥后得白色固体（E）-N-（4-氯苄基）-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺（1b）4.6 g，收率94%，m.p. 67～69 ℃。

    （3）N-（1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺（2a）的合成

    向50 mL三颈烧瓶中加入2.6 g （0.01 mol） （E）-N-（4-溴苄基）-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺（1a），无水无氧处理，加入10 mL四氢呋喃，4 mL三氟甲基三甲基硅烷，将三颈烧瓶放入冰水浴中，在0 ℃条件下反应液中逐滴加入四丁基氟化铵1 mL。搅拌4～5 h。反应结束后，向反应液中逐滴加入1 mol/L HCl溶液至pH≈3，得黄色固体。抽滤，滤饼用正己烷和二氯甲烷洗涤，抽滤得淡黄色固体N-（1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2a）2.2 g，收率61%，m.p. 182～185 ℃。

    （4）N-（1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2b）的合成

    向50 mL三颈烧瓶中加入2.4 g （0.01 mol） （E）-N-（4-氯苄基）-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺（1b），无水无氧处理，加入10 mL四氢呋喃，4 mL三氟甲基三甲基硅烷，将三颈烧瓶放入冰水浴中，在0 ℃条件下反应液中逐滴加入四丁基氟化铵1 mL。搅拌4～5 h。反应结束后，向反应液中逐滴加入1 mol/L HCl溶液至pH≈3，得黄色固体。抽滤，滤饼用正己烷和二氯甲烷洗涤，抽滤得淡黄色固体N-（1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2b）2.3 g，收率73%，m.p. 153～155 ℃。

    （5）1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3a）的合成

    称取1.8 g（5 mmol）N-（1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2a）加入50 mL三颈烧瓶中，加入10 mL甲醇溶液，升温至50 ℃，缓慢加入6 mol/L HCl溶液。反应至三口烧瓶内体系变为澄清透明溶液。溶液冷却后缓慢加入NaHCO?饱和溶液。搅拌至不再有固体析出。抽滤，干燥得白色固体1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3a）0.85 g，收率：67%，m.p. 67～70 ℃。

    （6）1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3b）的合成

    称取1.57 g （5 mmol） N-（1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2b）加入50 mL三颈烧瓶中，加入10 mL甲醇溶液，升温至50 ℃，缓慢加入6 mol/L HCl溶液。反应至三口烧瓶内体系变为澄清透明溶液。溶液冷却后缓慢加入NaHCO3饱和溶液。搅拌至不再有固体析出。抽滤，干燥得白色固体1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3b）0.74 g，收率：71%，m.p. 33～35 ℃。

    1.2.3 ?实验数据

    （1）（E）-N-（4-溴苄基）-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺（1a）

    白色固体，收率90%，m.p. 74～76 ℃。1H NMR （400 MHz，Chloroform-d）δ 8.54（s，1H），8.05～7.12 （m，4H），1.27（s，9H）; 13C NMR（101 MHz， Chloroform-d） δ 161.61，132.87，132.29，130.67，127.24，57.93，22.63; ESI-MS： m/z = 311[M+Na]+。

    （2）（E）-N-（4-氯苄基）-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺（1b）

    白色固体，收率94%，m.p. 67～69 ℃。1H NMR （400 MHz， Chloroform-d） δ 8.55 （s，1H），7.80 （d，J = 8.5Hz， 2H），7.46（d，J = 8.5 Hz，2H），1.27 （s，9H）; 13C NMR （101 MHz， Chloroform-d） δ 161.48，138.61，132.47，130.53，129.31，57.92， 22.61; ESI-MS： m/z =266[M+Na]+。

    （3）N-（1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2a）

    淡黄色固体，收率61%，m.p. 182～185 ℃。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 7.55（d，J = 8.5 Hz，2H），7.40 ～ 7.21（m，2H），4.81（s，1H），1.73（s，1H），1.25 （s，9H）; 13C NMR （101 MHz，Chloroform-d） δ 132.41，129.61，125.69，123.96，122.90，61.12，57.11，22.32; 19F NMR （376 MHz，DMSO-d6）δ-72.63（s，3F）; ESI-MS： m/z = 381 [M+Na]+。

    （4）N-（1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（2b）

    淡黄色固体，73%，m.p. 153～155 ℃。1H NMR （400 MHz，Chloroform-d）δ 8.55 （s，1H），7.80 （d，J = 8.5 Hz， 2H），7.46 （d，J = 8.5 Hz，2H）， 1.27（s，9H）; 13C NMR（101 MHz，Chloroform-d） δ 161.48，138.61，132.47，130.53，129.31，57.92， 22.61; 19F NMR（376 MHz，DMSO-d6）δ -72.69（s，3F）; ESI-MS： m/z = 336[M+Na]+。

    （5）1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3a）

    白色固体，收率：67%，m.p. 67～70 ℃。1H NMR （400 MHz，DMSO-d6）δ 10.03（s，2H），7.76（d，J = 8.6 Hz，2H），7.69（d，J = 8.5 Hz，2H）， 5.88 ～ 5.31（m，1H）; 13C NMR（101 MHz，DMSO-d6） δ 132.35，131.58，128.91，125.24，124.33，53.83 （d， J = 31.8 Hz）; 19F NMR（376 MHz，DMSO-d6）δ -71.68（s，3F）; ESI-MS： m/z =238[M-NH2]+。

    （6）1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟-1-胺（3b）

    白色固體，收率：71%，m.p. 33～35 ℃。1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ 7.37（s，4H），4.39（q，J = 6.8 Hz，1H）; 13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ 134.93，133.80，129.22，126.79， 123.99，57.19; 19F NMR （376 MHz， DMSO-d6） δ -75.03（s，3F）; ESI-MS： m/z =193[M-NH2]+。

    2 ?结果与讨论

    2.1 ?分布收率表

    化合物的合成收率见表1。

    2.2 ?实验讨论

    （1）成功采用三氟甲基三甲基硅烷，在四氢呋喃溶液中，以四丁基氟化铵为引发剂，向胺类化合物中引入三氟甲基基团，最后经过水解得到两种含三氟甲基的胺类化合物，即1-（4-溴苯基）-2，2，2-三氟-1-胺和1-（4-氯苯基）-2，2，2-三氟-1-胺，且第一步反应收率高达90%以上，证明这是一条有效的合成途径。

    （2）由于氯原子比溴原子吸电子能力更强，在进行亲核反应时，含氯原子化合物的产率会比含溴原子化合物产率高。

    3 ?结论

    本文以两种卤代苯甲醛为原料和叔丁基亚磺酰

    胺为起始原料，经过缩合、亲核三氟甲基化、酸水解三步反应，合成了两个三氟甲基胺类化合物，产率分别为36.8%与48.7%。所得中间体和产物均利用1H NMR、13C NMR、19F NMR、ESI-MS进行表征，确定了产物结构。

    参考文献：

    [1]O'Hagan D . Understanding organofluorine chemistry. An introduction to the C–F bond[J]. Chemical Society Reviews， 2008， 37（2）：308-319.

    [2]Ma Jun-An，Cahard Dominique. Asymmetric fluorination， trifluor -omethylation，and perfluoroalkylation reactions.[J]. Chemical Reviews，2004，104（12）： 6119-6146.

    [3]Wang J，Sánchez-Roselló， María，Acea，José Luis，et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry： Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade（2001–2011）[J]. Chemical Reviews， 2014， 114（4）： 2432-2506.

    [4]曹丽萍，瞿熠. 含氟药物及其中间体的研究进展[J]. 广东化工，2009，36（10）： 156-157+150.

    [5]桑鹏，邹建卫，许林，等. 氟在药物设计与开发中的应用[J].化学通报，2009，72（11）： 973-978.

    [6]3-（4-Fluoropiperidin-3-yl）-2-phenylindoles as high affinity， selective， and orally bioavailable h5-HT（2A） receptor antagonists[J]. Journal of Medicinal Chemistry，2001，32（35）：1603-1614.

    [7]Zhang N，Ayral-Kaloustian S，Nguyen T，et al. Synthesis and SAR of [1，2，4]Triazolo[1，5-＼r， a＼r， ]pyrimidines， a Class of Anticancer Agents with a Unique Mechanism of Tubulin Inhibition[J]. Journal of Medicinal Chemistry，2007，50（2）：319-327.

    [8]趙方诺. 氟原子在药物设计中的主要应用以及引入方法[J]. 国际公关，2019（07）： 247-248.

    [9]崔晶，卢苇，邱净英，等. 三氟甲基取代马蹄金素衍生物的合成及其抗乙肝病毒活性研究[J]. 中国药学杂志，2019，54（13）： 1045-1053.

    [10]程隆新，黄建华.从间三氟甲基苯胺合成系列含氟药物[J].现代应用药学，1990（02）：22-24.

    [11]Molteni M， Volonterio A， Fossati G，et al. Conjugated additions of amines and beta-amino alcohols to trifluorocrotonic acid derivatives： synthesis of psi[NHCH（CF3）]-retro-thiorphan[J]. Tetrahedron Letters， 2007，48（4）： 589-593.

    [12]Ghulam Mustafa，AndreaAngeli，Muhammad Zia-ur-Rehman，NosheenAkbar，SaiqaIshtiaq，Claudiu T. Supuran. An efficient method for the synthesis of novel derivatives 4-{5-[4-（4-amino-5- mercapto-4 H -[1，2，4]triazol-3-yl）-phenyl]-3- trifluoromethyl- pyrazol-1-yl}-benzenesulfonamide and their anti-inflammatory potential [J]. Bioorganic Chemistry，2019，91： 1-7.

    [13]Kohno Y，Awano K，Miyashita M，et al. Synthesis and antirheumatic activity of novel tetrahydro-6-quinolineacetic acid derivatives[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1997，7（12）： 1519-1524.

    [14]Grunewald G L， Dahanukar V H， Jalluri R K，et al. Synthesis， biochemical evaluation，and classical and three-dimensional quantitative structure-activity relationship studies of 7-substituted-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolines and their relative affinities toward phenylethanolamine N-methyltransferase and the alpha2- adrenoceptor [J]. Journal of Medicinal Chemistry，1999， 42（1）：118.