激光治疗在增生性瘢痕不同病理阶段应用的研究进展
任盼 马富鑫 喇雨萌 郑加伟 余震
[摘要]增生性瘢痕是临床上最常见的瘢痕，其发病率高、治疗方法多、个体差异大、极易复发且无法完全去除，其临床治疗是整形美容外科的难点及热点问题。近年来，激光治疗技术凭借其操作安全便捷、疗效确切的优点在瘢痕治疗策略中扮演着愈发重要的角色。但目前激光种类繁多，不同激光的临床适应证差距较大，如何在增生性瘢痕的不同病理阶段合理选择激光还需进一步探索研究。本文旨在对国内外激光治疗增生性瘢痕不同阶段的经验及效果进行总结讨论，以期在今后的临床工作中给予一定程度的理论指导。
[关键词]增生性瘢痕;激光;点阵激光;脉冲染料激光;治疗;病理
[中图分类号]R619+.6? ? [文献标志码]A? ? [文章编号]1008-6455（2021）01-0180-04
Research Progress of Laser Treatment in Different Pathological Stages
of Hypertrophic Scars
REN Pan1， MA Fu-xin1， LA Yu-meng2， ZHENG Jia-wei3， YU Zhen1
（1.Department of Burn and Plastic Surgery， Tangdu Hospital，Air Force Military Medical University，Xian 710038，Shaanxi，China;2. Department of Dermatology，Huashan Hospital，Shanghai 200040，China;3.Department of Cardidogy， the Second Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University， Xian 710004，Shaanxi，China）
Abstract： Hypertrophic scars are the most common clinical scars. High incidence， various treatment methods，large individual differences， easily relapsing and difficult to remove are their typical features. Their clinical treatment becomes a difficult but hot issue in plastic and cosmetic surgery. Recently， laser treatment technology has played an increasingly important role in scar treatment strategies due to its advantages of safe and convenient operation as well as precise curative effect.However，there are many types of lasers， and the clinical indications of them are quite different. How to properly select lasers towards different stages of hypertrophic scars is worth exploring and researching for ourselves. This article aims to summarize and discuss the experience and effects of laser treatment for hypertrophic scars in different stages at home and abroad， with a view to providing a certain degree of theoretical guidance in future clinical work.
Key words：hypertrophic scar; laser;dot matrix laser; pulsed dye laser; treatment; pathology
增生性瘢痕由各類意外事故及医源性的创伤导致，表现为高出皮肤平面的病损，其质地较正常组织偏硬，常伴有炎性色素沉积、局部瘙痒、灼痛，患者多有外观受损，甚至部分组织功能的受限以及不同程度的心理负担[1]。增生性瘢痕的治疗方法多样，但以脉冲染料激光、剥脱性激光及非剥脱性激光等为代表的激光技术凭借微创疗效确切、并发症少等优点已成为众多医生和患者的优先选择[2-3]。
激光因其选择性光热作用而对瘢痕组织产生光化学及光物理作用，不同病理阶段的增生性瘢痕，其病理生理学区别显著，激光作用的靶组织特点也不相同，因此，需要针对性地选择不同类型激光治疗。本文旨在对国内外针对不同病理阶段的增生性瘢痕应用激光治疗的经验及效果进行总结和综述，以探究如何针对增生性瘢痕的不同病理阶段选择合适的激光技术。
增生性瘢痕的产生是由于机体在组织损伤后出现的过度炎症反应，其血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）等细胞因子呈“瀑布式”产生，并诱导成纤维细胞功能亢进、过度增殖，引发以胶原蛋白为主的细胞外基质过度沉积，最终导致增生性瘢痕的出现[4-5]。增生性瘢痕的形成过程可分为三个病理阶段：伤后1～3d的炎症阶段;伤后4～21d肉芽组织形成的增殖阶段;伤后3周～2年的重塑阶段[4，6]，可以根据这三个阶段的病理生理特点以及不同种类激光的特性进行分析讨论，制定合适的激光治疗策略（见图1）。
1? 炎症阶段
炎症阶段是指在组织损伤后即刻开始并持续1～3d的急性炎性反应过程。此时，损伤部位微细血管破裂，红细胞、血小板等成分外渗，血纤蛋白凝块形成，建立了细胞迁移的临时细胞外基质，同时，凝血反应、血小板脱颗粒与补体激活持续发生。一系列急性释放的VEGF、TGF-β、bFGF等细胞因子与血小板、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等共同作用激活组织的炎性与免疫反应[7-8]。
组织的过度修复以及细胞外基质紊乱都会诱导伤口处增生性瘢痕的形成[9-10]。传统的瘢痕治疗观念需等待瘢痕成熟与稳定后再行干预，而哈佛大学Anderson等8位具有丰富科研和临床经验的整形外科和皮肤科医师在JAMA Dermatology上发表了瘢痕激光治疗共识特别提出，激光在健康皮肤和各种皮损上形成的显微热损伤一般不会形成瘢痕[11]。为了探究创伤后早期是否可以通过各类激光调控组织的炎性反应，学者们对多种激光进行了尝试。Rohrer[12]在缝合完成后即刻应用Er：YAG激光对4cm以上的切口干预，半侧伤口以10J/cm2的Er：YAG激光治疗，另外半侧作空白对照，治疗组瘢痕较未治疗组的外观小幅度改善。Capon等[13]在缝合后立即对切口使用810nm二极管激光治疗，同时比较高中低不同能量的二极管激光组及空白对照组瘢痕治疗效果，使用二极管激光治疗组的瘢痕外观表现较对照组有所改善，且高剂量组效果更加显著。有学者在10名经面部瘢痕切除修复术的患者当中，在缝合之前即用点阵CO2激光干预伤口，所有患者均获得了明显的瘢痕改善[14]。Cohen[15]在皮肤癌切除缝合即刻应用了点阵CO2激光干预伤口，同样显示了良好的安全性及有效性。
目前，虽有以上临床经验表明早期应用激光治疗增生性瘢痕有效，但创伤后的急性炎症阶段即应用激光干预的研究案例尚少，各类型激光早期应用效果的区别也尚不明确，应用标准和规范尚待讨论[16-17]。
2? 增殖阶段
当炎症阶段结束时，活化的巨噬细胞，白细胞和成纤维细胞向受损伤部位迁移，不断有新生的血管出现，肉芽组织也逐渐形成，标志着愈合过程进入到了增殖阶段，这一过程约持续到伤后21d[18]。
在这一阶段，瘢痕开始充血并呈现鲜红或紫红色，由于激光的选择性光热作用特性，该阶段多选择波长500～600nm的激光，例如波长585nm或595nm的脉冲染料激光（Pulsed dye laser，PDL），其次为强脉冲光（Intense pulsed light，IPL）和波长 532nm的KTP激光。由于这些激光的主要靶向基团是血红蛋白，因而能够显著改善早期瘢痕的充血外观，PDL是临床应用治疗红色瘢痕最常用的激光，疗效显著[19]。577nm波长的PDL激光在血红蛋白吸收峰值处，亦是最早应用的PDL，可应用于不同类型的血管性病变及表浅的红色瘢痕[20]。但为了追求更深的能量穿透，目前临床常用的多为585nm或595nm PDL，且大多取得明确的疗效[15，19，21]。如谭军等[22]用595nm可调脉宽脉冲染料激光治疗85例外伤后早期红色瘢痕（能量7～15J/cm2、脉宽1.5～3ms），采用自体对照，治疗1～2次，治疗后瘢痕评分显著下降。冯微[23]采用595nm脉冲染料激光干预缝合后的创口，治疗组瘢痕色泽及高度和硬度较空白对照组明显改善。
部分患者在增殖期发红并不明显，但瘢痕已开始逐渐突出皮平面，能有效调节胶原纤维排列积极重塑细胞外基质的各类剥脱性点阵激光和非剥脱性点阵激光，亦显示出明确的疗效，其中又以点阵CO2激光应用最为广泛且效果明确[21-24]。杨天赤等[16]采用点阵CO2激光 （成都国雄，间隔0.5s，50mJ，覆盖率25%）拆线后即刻干预创口，201例患者中，治疗组98例患者较对照组103例患者，瘢痕颜色、平整度、外形等均有明显改善。宽光谱的IPL、532nm的KTP激光、1 064nm Nd：YAG激光等其他激光同样有应用于增殖阶段瘢痕治疗的研究，但目前研究数量较少，且单独应用效果相对并不突出[25-26]。
3? 重塑阶段
瘢痕形成约3周后，进入重塑阶段，成纤维细胞开始合成，同时胶原逐步沉积到细胞外基质中，伤口在连续合成和降解胶原的过程中从肉芽组织转变为纤维性瘢痕组织，继而重塑直至瘢痕成熟，这一阶段又可被分为瘢痕增生期、减退期及成熟期[2]。
瘢痕形成3周至1～3個月内称为增生期，该阶段与创伤后的增殖阶段类似，但瘢痕发红及瘙痒症状更加明显，瘢痕组织不断增高突出皮平面。PDL选择性的作用于此阶段扩张血管，可以改善瘢痕的红色外观以及瘙痒症状，而点阵CO2激光穿透真皮的显微热损伤，可减轻胶原的沉积[27]。Ouyang等[28]将56例小于3个月的红色瘢痕患者随机分为两组，PDL与点阵CO2激光结合组治疗效果优于单独的PDL治疗组。
瘢痕形成3个月至1年或2年被称为减退期，瘢痕内毛细血管逐渐退化闭合、胶原蛋白及纤维组织增多，瘢痕的高度及厚度逐渐降低、质地变软。针对此期瘢痕的病理特点，激光治疗靶目标由浅层血管向深层血管转移，同时需干扰活跃的成纤维细胞增殖及胶原蛋白产生。除PDL以及点阵CO2激光为常用选择外，有学者认为Nd：YAG波长1 064nm激光可作用于层次更深的血管，可能较PDL更适用于此期部分增生性瘢痕的治疗[16]。Mohamady等[29]研究显示1 064nmNd：YAG激光及PDL在20例病理性瘢痕的患者治疗中，温哥华瘢痕评分显示1 064nm Nd：YAG激光改善为65.44%，PDL改善为55.14%，差异无统计学意义。
瘢痕形成后1年甚至2年或3年后被称为成熟期，此期瘢痕内毛细血管基本完全闭合、胶原蛋白结节状排列，瘢痕仍突出皮肤表面、质地坚硬，此阶段除抑制成纤维细胞增殖及胶原蛋白过度堆积外，还要注意胶原蛋白的降解及残余组织的修复，较常应用的激光为超脉冲CO2点阵激光和Er：YAG点阵激光[15]。点阵激光可以有效穿透至真皮下，同时矩阵状热微损伤可以刺激全层皮肤的损伤再修复程序，有效改善胶原的紊乱。
Qu等[30]的研究显示，点阵CO2激光治疗成熟增生性瘢痕后可显著下调瘢痕组织内的Ⅰ/Ⅲ型胶原的mRNA水平，下调金属蛋白酶-1 上升、TGF-β2、β3、bFGF水平同时大量表达miR-18a和miR-19a，治疗瘢痕机制与其相关。Makboul等对[30]40例增生性患者使用点阵CO2激光治疗，治疗后的胶原排列较治疗前规则有序，同时TGF-β1表达水平降低，表皮增厚，角质层变薄，此研究表明点阵CO2激光治疗瘢痕同时可以修复全层皮肤。陈勇军等[24]用超脉冲CO2点阵激光治疗35例增生性瘢痕（能量20～60J/cm2、脉宽0.5～2.5ms），采用自体对照，治疗3次（间隔2个月），治疗前、治疗后2个月、4个月及6个月进行VSS评分，差异有统计学意义。Jae等[32]通过对比点阵CO2激光与Er：YAG激光治疗增生性瘢痕的疗效发现，两者均有明确治疗效果，同时点阵CO2激光显示出更强的穿透力和热损伤后快速启动胶原重塑的能力，更适合于治疗重塑成熟的增生性瘢痕。
4? 小结
基于目前关于增生性瘢痕的激光治疗文献回顾，笔者认为增生性瘢痕治疗有着瘢痕治疗早期化以及多种激光联合治疗的趋势。越来越多的学者在缝合即刻或早期即应用不同激光干预，也显示出良好的效果，但是不同激光尤其是创伤较大的点阵激光在创伤早期的治疗方案尚未有明确规范。此外，大量研究证实多种激光联合治疗效果往往优于单一激光，这与瘢痕内部往往同时存在血管性问题及胶原纤维沉积等问题有关，单一激光无法兼顾不同靶组织。瘢痕组织因其病理生理学特点不断变化，其不同阶段需关注的治疗目标亦不相同，因此，根据不同激光的光热选择作用特点，必要时应使用多种激光，或联合其他瘢痕治疗技术从而达到更佳的治疗效果。
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[收稿日期]2019-12-17
本文引用格式：任盼，马富鑫，喇雨萌，等.激光治疗在增生性瘢痕不同病理阶段应用的研究进展[J].中国美容医学，2021，30（1）：180-183.
