从肠道菌群角度探讨益生元食品干预血脂异常研究概况

    周颖 陈民

    摘要：血脂异常，作为动脉粥样硬化最紧要风险要素之一，与心脑血管病症息息相关，严重威胁人类生存质量。根据现有记载和研究，菊粉类果聚糖具有改善高脂血症的功效，但因其机理相对复杂暂未有明确论述，故针对菊粉类果聚糖对高脂血症的调控作用及机理进行了如下探讨。

    关键词：血脂异常;健脾化痰;肠道菌群;益生元;菊粉类果聚糖

    中图分类号：R589.2 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）04-0088-04

    高脂血症，是我国经济和社会发展进步以来逐步成为国民常见而往往忽视或轻视的代谢疾病之一。然而，血脂异常时常与糖尿病、高血压、吸烟史等心血管危险因素相互作用，并且是动脉粥样硬化的重要元凶，从而大大增加了心脑血管疾病的发生率和死亡率，威胁人类健康生活质量水平。而肠道菌群，这一目前尚在研究的新兴项目，或许可以从另一角度帮助人们解决被高脂血症所困扰的患者及研究人员的问题。

    1 西医关于高脂血症的机制研究

    高脂血症（dyslipidemia）又被称之为血脂异常，是脂肪在代谢和运行过程中出现的异常表现，一般来说是指血浆中甘油三酯（TG）和（或）胆固醇（TC）的升高，其中也包含了高密度脂蛋白胆固醇（HDL）的降低[1]。介于脂质基本不溶于水，其在血浆中会凭借与蛋白质联结的方式以脂脂蛋白的形式存在，所以，血脂异常又被称之为脂蛋白异常血症（dyslipoproteinemia）。作为动脉粥样硬化的重要危险要素之一，血脂异常往往与高血压、糖尿病、吸烟等其他心血管风险因素相互作用，使心脑血管疾病的发生率和死亡率大幅度升高。而且高脂血症往往没有明显自觉症状，是动脉粥样硬化最关键的风险要素，而因此引发的心脑血管疾病是健康的第一大凶手[2]。根据大量临床数据证实，动脉粥样硬化在人体内最常表现为高胆固醇血症，而其中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C，即ɑ脂蛋白）减低，相应的载脂蛋白A（apoA）降低;总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即β脂蛋白）、甘油三酯（TG）或极低密度脂蛋白胆固醇（VDLD-C，即前β脂蛋白）增高，相应的载脂蛋白B（apoB）升高，以上均被认为是危险要素[3]。脂蛋白代谢经过相对而言较为复杂，无论任何因素，如果能够导致脂质摄入途径、脂蛋白制作合成、代谢过程中关键酶变异或降解过程中受体通路受阻等，均可能导致高脂血症的产生。人体内的脂蛋白一般有两种代谢过程：内源性代谢途径是指经由肝细胞合成的极低密度脂蛋白胆固醇转变为中密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，并被肝脏或肾脏肠道等其他器官代谢的途径;外源性代谢过程是指经由消化道摄入食物中的甘油三酯及胆固醇在小肠中制作合成乳糜颗粒（CM）及其进一步的代谢途径。除此之外，人体内还拥有一个途径叫做胆固醇逆转运，即将胆固醇从体内分布的器官和血液中再次转运回到肝脏进行进一步的代谢以及再循环[4]。胆固醇分为外源性胆固醇（食物摄取）和内源性胆固醇，其中内源性胆固醇是由乙酸构成，通常在肝细胞和小肠中制作合成，而合成胆固醇的基质乙酰辅酶A由人体中的生命活动物质如脂肪酸、碳水化合物、蛋白质代谢产生，并且被3羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶将其催化的合成过程。人体循环中胆固醇的布输包括参与细胞膜的形成，参与类固醇激素的产生并合成胆酸盐以及维生素D，并被储存于人体组织等。而有生成过多未被及时利用的胆固醇和胆酸盐会被排入肠道，可经肠-肝循环再次吸收至肝脏中被再次使用。而未被肠-肝循环再次吸收的剩余胆固醇将会在小肠的下段被转化为类固醇，最终与其他废物形成粪便排出体外。因此学者和广大医生患者的共识中，降低肠-肝循环再次吸收的剩余胆固醇或者增加肠道中类固醇的转化率是改善和治疗血脂异常的一条有效道路。

    2 中医关于高脂血症的机制研究

    虽然在我国古代医书中并没有明确的关于血脂异常的直接描述，但是通常认为“膏”“肥”“痰浊”“脂”等接近于现代医学中的血脂异常的定义。大多中医学者也认为脾虚痰浊，膏脂转输障碍是血脂异常的关键病机[5]。“人受气于谷，谷入于胃，以传于肺，五脏六腑，皆以受气，其清者为营，浊者为卫”，《灵枢·营卫生会》原文中阐述了周身精气源自脾胃的受纳、运化和输布。《灵枢·五癃津液别》中亦云，“五谷之津液和合而为膏者，内渗于骨空，补益脑髓，而下流于阴股”，提出膏脂源于脾胃受纳的五谷津液的理论。《素问.通评虚实论》篇中也表达过同种观点，“甘肥贵人，则膏粱之疾也。”，即指出过食肥甘厚味，膏脂摄入过度导致脾胃运化失司，积聚成痰浊。《脾胃论》中论述“不能食或少食而肥，虽肥而四肢不举”，张景岳关于脾气虚导致生痰也有“正以脾气愈虚，则全不能化，而水液尽为痰也”。古代医学典籍及医学大家均阐述了本虚标实为肥胖的病因及病理机制，脾虚为本，痰浊为标，脾气的盛衰虚实决定了肥胖的病因病机。常人若素体脾虚或不擅保养以至脾失健运，佐以平素喜食厚味肥甘等精馐，喜静恶劳，便会导致血脂异常的症状。而大肠作为“传道之官，变化出焉”，将被小肠传导之下的糟粕和未吸收的精微物质再次进行清浊的分辨和过滤，其清者，为营养和水，即中医所说的“津液”，因此大肠主司津液的运化布输。一旦大肠的生理功能出现异常，津液的传导也随之出现变化，不论津液停滞或是消弭，都最终促成了“痰浊”的生成。且肺与大肠相表里，肺部作为生痰之源，与肺息息相关的大肠对于痰的生成与转化方面也承担着重要的职责。

    3 肠道菌群和益生元在高脂血症中的应用

    数以万计的微生物在人体中共同生存，尤其在肠道中更是繁盛，这些微生物参与我们对食物的吸收和利用，我们称其为肠道菌群。一个正常人肠道内肠道菌群可达到1013个菌种，其数目超过体内自身细胞数量的十倍。人体的生長代谢不仅仅受控于自身基因，寄生体内的肠道菌群的遗传信息也拥有着重要作用，有些学者甚至将其看作是人体器官之一，并提出通过改变肠道菌群的遗传基因进而对人体一部分疾病进行防治。肠道菌群菌种近五百种，其中乳杆菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属等对于人体正常生命活动有促进作用，通常被称为有益菌属。近年来，越来越多学者热衷探索肠道菌群和高脂血症的联系，并取得了一定进展。Velagapudi通过小鼠实验验证了肠道菌群不单对宿主的能量能量储存、释放、转移和利用产生影响和改变，还改变了宿主的血脂情况[6];而Cani等[7]则提出高脂饮食降低肠道菌群中有益菌的数量进而破坏肠道菌群的正常结构和肠道通透性。关于益生元的概念，最早在1995年被Gibson等学者发现，并经过进一步研究探讨，最终在2017年的国际益生菌与益生元科学联合会（International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics，ISAPP）会议上完善该概念;益生元，一类被宿主体内微生物选择性地利用并对宿主自身有健康作用的物质[8]。而在众多益生元中，菊粉型果聚糖这类不被人体消化的短链多糖型益生元是研究最为频繁和热烈的益生元之一，其既可以通过选择性的促进双歧杆菌和乳酸杆菌的增值抑制有害菌的数量从而调节肠道菌群[9]，还能够以其可溶性膳食纤维的特性增加粪便的持水性和容量进而改善排便情况[10]。目前对于菊粉对血脂代谢的调节作用，相关的试验及研究尚未得到明确结论，但有部分动物试验证明了菊粉类果聚糖具有降低甘油三酯的作用[11-13]，而国内也有学者涉猎益生元食品药品对人类血脂异常的实验研究[14-16]，因此可以展望，日后研究可以以脾虚痰浊型血脂异常型患者为试验目标人群，探讨菊粉类益生元食品对脾虚痰浊型血脂异常的影响及其机制的研究，为其更好的开发利用提供理论基础。

    4 益生元食品干预脾虚痰浊型血脂异常的机制探讨

    基于“以脾论治”血脂异常理论，本次研究将通过检测药物激活胆X受体（LRX）表达基因ABCA1，观察胆固醇变化，进而反映机体血脂情况，并通过检测肠道菌群中的部分杆菌，寻找益生元食品干预过程中机体有效指标且与血脂异常的联系。在脾虚状态下，肠道内各菌群的功能和结构均发生了改变，调节药物激活胆X受体（LXR）目标基因ABCA1及卵磷脂胆固醇脂酰转移酶 LCAT的表达影响TMA/FMO3/TMAO信号通路，进而影响胆固醇（TC）质量与功能，最终会阻碍和干扰胆固醇逆转运（RCT）过程。其中，脾失健运/肠道菌群异常是脾虚膏脂转输障碍的关键环节，ABCA1及LCAT是肠道菌群异常影响TC的关键分子，TMA/FMO3/TMAO信号通路为关键环节。RCT是机体维持脂质代谢平衡的主要途径，肝脏作为参与RCT的重要器官，可把体内胆固醇转化为胆汁酸并的形式将其排出体外，保证机体正常的脂质代谢经过。胆固醇外流是RCT起始阶段，首先ATP结合盒转运体A1（ABCA1）可介导细胞内磷脂流出，而后与载脂蛋白A1（ApoA1）结合形成磷脂-ApoA1复合物，该复合物可捕获细胞内通过扩散作用流出胆固醇，进而形成前β高密度脂蛋白，在LCAT的作用下，将其转变为富含胆固醇酯的球状、成熟的高密度脂蛋白（HDL），进而促进HDL携带外周组织中剩余的胆固醇随血液系统转运至肝脏。相关研究指出，FMO3刺激巨噬细胞RCT的途径为激活肝脏X受体（LXR），并从达到平衡胆固醇的目的。相反，FMO3的去除则加重肝脏内质网应激反应和部分炎症，降低肝氧胆固醇水平和随后的LXR激活水平。因此，FMO3被认为是肝胆固醇和甘油三酯的代谢、炎症和ER应激的中心[17]。这些研究表明代谢脂类的关键途径为通过肠道菌群对TMA/FMO3/TMAO途径的驱动。健脾祛痰法可通过恢复肠道菌群的结构和功能，改善TC质量与功能，纠正RCT过程，调节脂质代谢。研究发现肠道微生物群可将胆碱类物质分解为三甲胺（TMA），经肠道吸收回血液并进一步进入肝脏后，TMA在黄素单氧酶（FMO3）的作用下形成为氧化三甲胺（TMAO），而TMAO可促进人动脉粥样硬化斑块形成。因此维持肠道菌群稳定以纠正肠道菌群失调必然成为预防和治疗动脉粥样硬化的新方向。我们推测肠道菌群失调与脾虚膏脂转输障碍之间有着必然联系。随着社会的发展和经济的进步，温饱已远远不再是我国居民所追求的生活水平，健解决亚健康状态和防治疾病逐渐成为新 的生存目标。科学知识的进步和对健康的渴望使得大家对益生元食品等能够协助机体稳步维系正常机能的新生代医疗保健产品的接受度和受欢迎程度也在日趋增高。因此可以预测今后研究方向将会以脾虚痰浊高脂血症人群为研究对象，以益生元食品为干预手段，探讨脾虚痰浊、肠道菌群紊乱及高血脂症三者在分子水平层面的相关性，初步评价健脾袪痰法对脾虚状态下肠道菌群失调的调控疗效，探讨中医食疗治法以健脾祛痰干预血脂异常的作用及效应机制。

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    （收稿日期：2020-12-07）