PD-L1在EBVaGC中的研究进展
李燕云 王丰梅
【摘要】胃癌（GC）作为癌症相关死亡的主要原因之一，备受关注。胃癌在不同患者中异质显著，对胃癌进行适当的分类和个体化治疗至关重要。EB病毒相关性胃癌（EBV-associated gastric carcinoma，EBVaGC）约占胃癌的9%，因其具有独特的临床病理特征而引起大家的广泛关注。随着大量研究发现EBVaGC存在程序性死亡分子-配体1（PD-L1）的过表达现象，突出了EBV作为免疫治疗反应的生物标志物的潜力。本文从PD-L1在EBVaGC中的过表达、PD-1/PD-L1相互作用逃避免疫应答、免疫抑制剂在EBVaGC中的应用等方面对国内外的研究现状做一综述，希望能对相关人员的研究工作提供参考资料。
【关键词】EBVaGC;PD-1/PD-L1;免疫抑制剂
【中图分类号】R735.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.30..01
早期胃癌患者，通常采用内镜黏膜剥离治疗。而晚期或转移性胃癌患者对手术治疗及化疗的疗效并不理想，五年生存率低。近年来，免疫检查点治疗成为晚期胃癌患者治疗的热门。其中EBVaGC因具有独特的临床、病理和分子特征，预后良好并有望成为免疫治疗的适宜群体而受到广泛关注。
1 EBVaGC概述
Yanagi A等人阐明了日本近十年来EBVaGC的临床病理特征，EBVaGC患者的平均年龄低、男性常见、多见于上中胃、早期EBVaGC发生率较高、以黏膜下浸润为主、淋巴管浸润较少、淋巴结转移率相似。EBVaGC的特点是PIK3CA反复突变，DNA极度甲基化，JAK2、PD-L1和PD-L2各有过表达。因此，去甲基化剂、PI3K或JAK2抑制剂、免疫检查点抑制剂等可能是治疗EBVaGC的有效药物。
2 PD-L1在EBVaGC中的表达
EB病毒感染与胃癌患者PD-L1的高表达有关[1]。EBVaGC由感染EB病毒的胃上皮细胞克隆生长组成，EBV-DNA以游离体形式存在于每个癌细胞细胞核中。据研究报导，三分之一的EBVaGC病例在癌细胞中表达PD-L1，与其它胃癌亚型相比，其表达频率明显增高。EBVaGC的肿瘤组织伴有大量淋巴细胞浸润，其中包含大量的干扰素-γ。先前在EBVaGC细胞系中的研究报道，SNU719和NCC24细胞都表达PD-L1，并且干扰素-γ上调了PD-L1的表达。外泌体形式的病毒基因组可以直接诱导PD-L1的表达，也可以通过潜在基因如EBNA1、LMP-2A、EBERs或EBV microRNAs的表达增加，间接诱导PD-L1的表达。
3 EBVaGC通过PD-1/PD-L1相互作用介导免疫逃逸
PD-L1的过度表达已被报道为EBVaGC的特征之一。利用EBVaGC细胞系，首次报道了EBVaGC细胞表达PD-L1强烈抑制T细胞增殖[2]。程序性死亡受体-1（PD-1）和程序性死亡配体-1（PD-L1）轴是肿瘤细胞逃避宿主免疫监视的免疫检查点途径之一。PD-L1表达在癌细胞上，并与免疫细胞表面的认知受体PD-1结合，下调肿瘤微环境中肿瘤特异性T细胞的活性，从而有助于肿瘤逃避宿主的免疫监視。
4 免疫治疗
据文献报道[2]，PD-L1在EBVaGC细胞系中表达，然后将EBVaGC细胞系与PD-1阳性T细胞共培养，结果EBVaGC细胞周围的T细胞发生G0/G1期阻滞。高表达PD-L1的EBVaGC细胞抑制T细胞增殖，抗PD-L1抗体处理EBVaGC可部分取消T细胞G0/G1期阻滞。这些发现表明抗PD-L1抗体可能用于EBVaGC的治疗。Pembrolizumab和nivolumab是最先靶向PD-1的两种单克隆抗体，从而干扰PD-1和PD-L1之间的相互作用。Kim等人最近的一项II期试验显示，pembrolizumab在EBV阳性肿瘤患者中具有持久的生存益处。综上所述，EBVaGC可能是免疫检查点抑制剂治疗的合适靶点。
5 总 结
我们应该利用EBVaGC独特的临床病理和分子特征来改善患者的预后。已知PD-L1阳性特征可以通过免疫治疗有效地靶向[3]。然而免疫检查点抑制剂的具体疗效及适宜人群需要更多的临床试验的总结和实践。
参考文献
[1] Liu Xiaoqiao，Choi Min Gew，Kim Kyung et al.High PD-L1 expression in gastric cancer （GC） patients and correlation with molecular features.[J].Pathol.Res.Pract.，2020，undefined：152881.
[2] Sasaki Sho，Nishikawa Jun，Sakai Kohei et al.EBV-associated gastric cancer evades T-cell immunity by PD-1/PD-L1 interactions.[J].Gastric Cancer，2019，22：486-496.
[3] Kang Byung Woog，Baek Dong Won，Kang Hyojeung et al.Novel Therapeutic Approaches for Epstein-Barr Virus Associated Gastric Cancer.[J].Anticancer Res.2019，39：4003-4010.
