氧化压力与头发老化的相关性研究进展
赵小敏 瞿欣
[摘要]氧化压力作为被普遍认可的人类老化的重要因素，在头发和头皮老化中也扮演了重要的角色。主要的脱发类型雄性激素脱发，压力型脱发和衰老型脱发均和氧化压力有不同程度的关系，而对于头发的灰白化，氧化压力是黑素细胞凋亡，黑色素生成减少的核心机制，毛囊黑素细胞和表皮黑素细胞相比经受更大的氧化压力;头屑和头皮敏感人群，尤其是油脂分泌旺盛导致的头屑和头皮敏感，脂质、氧化压力在其中扮演了重要角色。总而言之，氧化压力和头发头皮衰老的各种症状密切相关，在开发头发和头皮老化解决方案时，需要全面考虑抗氧化机制的应用。本文就氧化压力和脱发、头发灰白化，头屑和头皮敏感的关系等方面论述了国内外目前在该领域的研究进展。
[关键词]头发老化;氧化压力;雄性激素脱发（AGA）;头发灰白化;头屑
[中图分类号]R758.71 ? ?[文献标志码]A ? ?[文章编号]1008-6455（2020）01-0166-05
Research Progress on the Correlation between Oxidative Stress and Hair Aging
ZHAO Xiao-min， QU Xin
[Shanghai Innovation Research center， Ashland （China） Inc. ，Shanghai 200233，China]
Abstract： Oxidative stress is most widely accepted mechanism on human aging， which also play an important role on hair or scalp skin aging. Endogenous or exogenous factors both lead the generation of oxidative stress. ?Androgenetic alopecia （AGA）， hair loss due to stress or senescence are all correlated with oxidative stress to different extend. For hair greying， oxidative stress is the core mechanism which will cause hair follicle melanocyte apoptosis， or damage of its stem cell， then decrease the capability of melanin production and transferring. For dandruff or sensitive scalp skin population， lipid oxidation and its downstream signaling pathway can exacerbate the conditions. In summary， Oxidative stress plays important role in different hair aging symptoms. Therefore， anti-oxidant design is crucial when considering solve the scalp skin problems. In the article， its reviewed about whats oxidative stress， whats the relationship between it and alopecia/hair greying/dandruff and sensitive scalp skin.
Key words： hair aging; oxidative stress; androgenetic alopecia （aga）;hair graying; dandruff
头发的发量、造型和头发的颜色在人类的社交形象中扮演极其重要的角色，头发状况本身也诠释着人们的审美观点及健康状况等。但毛囊组织作为一个高度增殖的微小器官，其增殖速度仅次于骨髓和肠小皮细胞，同时毛发纤维会捕获和绑定有害物质（比如重金属），因此，头发对衰老非常敏感[1]。头发老化表现在头发毛囊萎缩、头发数量减少及頭发颜色退行。头发作为毛囊增殖分化的产物，已经不具备生命力，头发老化的诱因均来源于植根头皮的毛囊组织。早在1956年，Harmen等[2]首次提出了自由基老化学说，直到今天，这个学说已经成为最普遍被接受的老化机理。头发老化和氧化压力也密切相关，文中围绕氧化压力和自由基学说阐述了氧化压力在头发老化中扮演的重要角色。
1 ?氧化压力
氧化压力包括内源性氧化压力和外源性氧化压力，是氧化水平超过了抗氧化系统的抵御能力，这是由于两者的平衡被打破所导致的[3-4]，产生氧化压力的活性氧族（Reactive oxygen species， ROS）和活性氮族（Reactive nitrogen species， RNS）等多数由于具有孤对电子，而具有很强的化学反应活性[5]。低浓度的ROS和RNS可以触发信号转导，对机体的很多功能都有正面作用，包括调节血压，免疫功能及诱发自噬等。但高浓度的ROS或RNS则会损伤生物活性分子（见表1），诱发一系列病理性的变化以及衰老[3，5]。机体的抗氧化系统分为抗氧化酶和非酶抗氧化分子，前者包括超氧化物歧化酶SOD，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶等;后者包括维生素E、维生素C、谷胱甘肽和辅酶Q10等。但随着年龄的增长，自由基的生成会增加，但内源性的抗氧化机能却在下降，由此导致的失衡会使细胞结构损伤，从而会引起老化表型的发生[4]。
几种可溶的细胞内物质，包括硫醇、氢醌、儿茶酚胺和核黄素会产生细胞内的自由基，同时线粒体是细胞内主要产生自由基的细胞器[6]。了解细胞或组织氧化水平的标记物有过氧化脂质、丙二醛 （ malondialdehyde， MDA）、4-羟基壬烯酸 （4-hydroxynonenal，4-HNE） 等，8-羟基鸟嘌呤和胸腺咪啶二醇可用于标记氧化压力对DNA的损伤[3]。除了以上的内源性氧化压力外，外源性氧化压力包括紫外线照射、环境污染、吸烟、油烟等也会给头发和头皮带来重要影响，从而加速衰老的发生[7]。
2 ?氧化压力和脱发的关系
常见的脱发类型包括雄性激素脱发（Androgenetic alopecia， AGA）、压力型脱发和衰老引起的脱发。AGA分为男性型脱发和女性型脱发，是一种以头顶部毛发进行性减少为特征的疾病[8]。AGA是最常见的一种脱发，占所有脱发类型的90%左右[9-10]。AGA是由于头皮毛囊皮脂腺单元的二氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）和雄性激素受体相互作用导致头发生长期缩短，休止期延长。同时DHT释放的各类因子会引起真皮乳头区的毛囊微小化，使终毛转化为毳毛[11]。除了遗传因素外，精神压力、焦虑、局部供血不足、吸烟、紫外照射和氧化压力均是AGA发展的原因。
Naito等[12]报道中指出将亚油酸氢化过氧化物涂抹于小鼠背上，会导致过渡期的提早发生，而且这种脂质过氧化物会诱导毛囊细胞凋亡，也会通过上调细胞凋亡相关基因来诱导角质形成细胞的凋亡。Bahta等[13]通过比较体外培养的脱发区的毛囊乳头细胞和非脱发区的毛囊乳头细胞，发现前者生长的更慢。这种增殖能力的降低也体现在细胞形态的改变，同时会表达衰老相关的因子β-半乳糖苷。研究还发现体外培养的脱发区毛囊乳头细胞的早衰也表明这类细胞对外界环境压力尤其敏感。Hilal等通过采集外周血对比了33名AGA早期患者和30名健康受试者（年龄均为18～30岁），受试者录用是排除了近期在服用抗氧化药物的人群以及炎症人群，同时也排除了抽烟、饮酒和日晒时间较长的人群。对比指标为血液样品离心后得到的血清的总氧化水平 （Total oxidant levels，TOS），总抗氧化水平 （Total antioxidant levels，TAS） 和氧化压力指数 （Oxidative stress index， OSI，该指标为TOS除以TAS）。结果显示AGA组的TOS和OSI显著高于对照健康人群组，但两者的TAS无显著性差异。同时AGA组内，TAS和发病的年龄和患病时长呈负相关。也就是说随着患病时间的延长，血液抗氧化水平TAS呈下降趋势。无独有偶，Prie等[14]也做了类似的研究，录用27名AGA患者和25名年龄相当的健康对照组，分别测定血清和红细胞样品中的氧化标记物或者抗氧化酶来比较两组的差异，结果显示，AGA组血清中总的抗氧化水平（Trolox equivalent antioxidant capacity，TEAC）下降，但丙二醛MDA水平增加，这表明AGA患者的氧化压力是存在的。同时，红细胞样品中的SOD活性也在降低，表明AGA患者红细胞中存在使SOD功能失调的代偿机制。以上两篇报道也是较为罕见的通过临床实验验证氧化压力和AGA之间关系的研究。
同时，炎症和氧化压力也是密切相关的，多篇报道指出，AGA毛囊处是有微炎症的。这和AGA脂质分泌旺盛，头皮菌群紊乱也有很大关系。炎症也会引起毛囊组织纤维化，从而导致毛囊微小化并最终闭合[2，4，15]。关于压力型脱发报道比较多的是压力和斑秃（Alopecia areata. AA）之间的关系，但由于斑秃是涉及自体免疫性的疾病，本文不做详细论述[16]。压力被认为是造成脱发的常规原因之一，有几种可能：其一，急性或长期的压力造成休止期脱发的首要原因;其二，急性或长期的压力加剧头发脱落，这种脱发的首要原因可能是内分泌、毒性的、代谢性的或者免疫性的，比如AGA;其三，脱发引起心理压力，后者又加剧脱发，从而形成一个恶性循环[17]。
研究发现，神经肽P物质和神经生长因子（Nerve growth factor， NGF）和脱发基因的关系，其中NGF是P物质上游的信号物质。这样，就把精神压力相关因子和导致脱发的参数很好地关联起来，而且小鼠实验表明，神经激肽NK1（neurokinin-1）的拮抗剂可以减缓和治疗大部分压力引起的脱发问题[18]。
衰老型脱发，是指非雄性激素依赖型的60岁以上人群的头发渐趋减少的现象，这种脱发类型也表现为生长期毛囊和毛发直径进行性减少[2]。通过对AGA和衰老型脱发毛囊的基因阵列分析表明，它们两者的基因表达是显著不同的，也就是说两者是独立发挥作用的[18]，但两者会同时作用，加速脱发的进程。关于基因的表达，对于AGA患者，生长期的启动基因，表皮和真皮乳头之间的信号相关基因，毛干分化和生长期保持等基因会被下调，而诱发过渡期和休止期的基因，并保持这两个周期的基因会上调。而对于衰老型脱发，表皮和真皮乳头沟通信号的相关基因，肌动蛋白和线粒体功能基因会被下调，而氧化压力和炎症相应基因会被上调[18]。可见两者的基因表达是显著不同的。
对于以上任何一种脱发类型，外源性的氧化压力，包括紫外照射、环境污染、室内污染等氧化压力均会加速脱发的进程，此外抽烟也会加速脱发的进程。可见氧化压力在各种类型的脱发中都起到或主导或加速的负面作用。
3 ?氧化压力和灰白发间的关系
高加索人头发变白年龄为（34±9.6）岁，非洲人为（43.9±10.3）岁，通常情况下，50%的人在50岁时有50%的灰白发，即所谓的五零原则[19]。2012年，欧莱雅集团通过对全球五大洲涉及23个地区的4 192个非脱发受试者调查表明，年齡介于45岁到65岁的人群，74%的人受累于灰白发，其密度为27%。男性的灰白发密度显著高于女性。灰白发产生的年龄及灰白发随年龄的密度不同均和种族及地域相关，其中亚洲和非洲血统的人灰白发发生年龄和随年龄密度增加的趋势均要低于高加索人。对于年龄50岁灰白发比例占50%的人群比例全球范围从6%到23%不等[20]。但就国内而言，目前国内灰白发人群年龄似乎越来越年轻化，其背后的原因又是什么呢？
虽然皮肤和毛囊的黑色素均来源于神经嵴细胞，但两者却有明显的差异，表皮的黑素细胞的黑素合成功能是连续的，而且对紫外很敏感。但毛囊黑素细胞的合成功能是和毛囊周期密切相关的，毛囊黑素细胞在生长期早期扩增，中后期成熟，退化期凋亡[21]，整个休止期黑素细胞的合成功能处于关闭状态。到新一轮生长期开始，黑素细胞的合成功能再被激活，依次循环进行[1]。除此之外，毛囊黑素细胞在活跃期，其尺寸更大，树突更多，含有更多的高尔基体和粗面内质网，从而相比表皮可以生成更大的黑素小体[1]。但由于毛囊黑素细胞独特的微环境，其对衰老尤其敏感[1，22]。Sobia等[22]报道，表皮黑素细胞（epidermal melanocyte，EM）和毛囊黑素细胞（hair follicle melanocyte， HFM）的增殖能力均会随年龄降低，HFM降低（49.7±2.4）%，EM降低（42.6±5.7）%。酪氨酸酶的表达随年龄也会降低，其中EM降低51.6%，HFM降低77.1%，可见HFM对衰老更敏感。此外对于抗氧化酶随年龄增加表达的区别，Sobia等报道中指出，SOD-1和SOD-2随年龄增加在EM和HFM中的表达相似。相比之下，过氧化氢酶的表达及其活性随年龄变化降低显著，其中HFM的过氧化氢酶表达随年龄增加减少68.8%，过氧化氢酶的活性降低42.0%。相比之下，EM中的过氧化氢酶的表达减少51.6%。低的过氧化氢酶的表达同时伴随持续升高的H2O2，这是由于SOD会导致H2O2的累积，这种累积可能会产生细胞毒性。同时黑素细胞周围的角质形成细胞也是H2O2的源泉，已经有证据表明H2O2会损伤灰白发毛囊的相关蛋白[23-24]。Petra等[25-27]报道中指出，毛囊黑素细胞在黑色素合成的过程中会累积大量的自由基，这是由于黑色素合成的过程本身就是高度连续的氧化反应。黑色素生产过程中会产生H2O2及其他自由基。这一现象在毛囊处表现尤为突出，这是因为在毛发生长期会生产大量的黑色素。灰白发毛囊根部的黑素细胞在完全缺失之前是空泡状的，这也提示黑色素合成过程本身会产生细胞氧化压力[23]。而此时，毛囊细胞之外的氧化压力，包括紫外线，精神压力和炎症等会叠加放大毛囊的氧化压力，毛囊自身的抗氧化容量被多重压榨而分身乏术，由此会加速毛囊的老化，包括毛发灰白化[24]。这一点也在Petra等报道的实验中得以证实，正常健康的离体毛囊，培养时加入10-3～10-7mol不等浓度的氢醌，结果显示，其色素单元的细胞呈现浓度依赖的细胞凋亡程度，即氢醌浓度越高，TUNEL+染色阳性的凋亡黑素细胞数量越高。
黑色素合成退化的刹车点跟生长因子的损耗，黑色素合成相关酶的损耗，DNA修复机能的下降，端粒酶的损失，抗氧化酶及其辅酶因子的损耗，抗凋亡信号的损失等有关[28-32]。其中最显著的是干细胞因子（Stem cell factor， SCF）的降低，该因子是通过其的酪氨酸激酶受体c-Kit来发挥作用的[33]。BCL-2的功能是清除线粒体膜上的自由基，如果把这个基因敲除，会导致小鼠毛发的永久性灰白化，如果不做敲除，就不会出现灰白化的表型[33]。对标记氧化压力保护的因子BCL-2的研究发现，完全饱满色素沉着的毛球组织，其黑素细胞中的BCL-2有弱表达，但灰发或完全白发的毛球组织，黑素细胞中的BCL-2表达缺失。同时通过比较相同供体的有色素沉着的毛囊和无色素沉着的毛囊发现，只有在老化的毛囊黑素细胞，是缺乏干细胞因子受体c-Kit的表达的，而这意味着其无法接收来自干细胞因子刺激的信号。同比之下，和无色素沉着的毛囊入口和皮脂腺处的细胞比较发现，其BCL-2和c-Kit的表达是没有差异的。
Petra等[24]通过分离含不同程度黑色素的毛球组织，并比较了不同供体毛球组织毛囊黑素细胞的形态，氧化压力，调亡情况等。发现和色素沉着完全饱满的黑素细胞相比，灰白发的黑素细胞数量减少，形态改变，其形态失去多级性，开始变圆，只有很少的树突，且会离开既定的位置—基底膜。这个进程是进行性的，因为Auber線（贯穿毛球部直径最大处的线，其下的细胞是未分化的，保持有丝分裂活性，其上的细胞为分化后的细胞）以上检测到越少的黑素细胞，其树突就越少，形态也更圆。对于色素沉着完全饱满的细胞，在黑素单元以外的区域，尤其是外毛根鞘处的隆突部黑素细胞经常能被检测到，但同一供体的灰白发毛囊在此区域是几乎检测不到黑素细胞的，而此时额外的，轻度色素沉着的黑素细胞可以在Auber线以下的毛球近端检测到。除此之外，灰白发的毛囊其隆突部的干细胞库要么消失，要么过早分化。见表2。
通过免疫组化染色，Petra等[24]的研究发现，灰白发毛囊黑素细胞通过细胞凋亡逐渐消失。含有中等量黑素细胞的毛球组织呈TUNEL染色阳性，这表明灰白发黑素细胞的损失是通过细胞凋亡来完成的。而这样的调亡黑素细胞在完全饱满的色素沉着毛球组织中是完全检测不到的。同时研究还表明，氧化压力的增加，灰白发毛囊的线粒体DNA被删除的程度会增加。猜测可能线粒体DNA的累积损伤是传递给黑素细胞氧化压力的源头。
4 ?氧化压力和头屑、头皮敏感的关系
头皮的特殊解剖结构，包括大量的终毛毛囊，以及毛囊漏斗部衍生结构大大增加了头皮表皮的面积，这也贡献了比其他皮肤部位更高速的角质层剥脱速率[4]。由此头皮常常会出现头屑问题。根据Mintel 2017年的数据显示，消费者最常出现的头皮问题就是头屑。同时头屑会常常伴有头皮瘙痒、发红等敏感问题[4，34]。
Schwartz等[34]在报道中对比了240名头屑/脂溢性皮炎受试者和60名健康受试者，通过测量标准胶带D-squame采集的头皮角质层样品中的羟基十八碳二烯酸（hydroxyoctadecadienoic acid， HODE）含量比较了两个人群的头皮氧化压力，其中HODE是亚油酸氧化的产物，用于标记头皮氧化压力。结果显示，头屑/脂溢性皮炎人群的HODE显著高于健康人群，表明氧化压力和头屑/脂溢性皮炎密切相关，但究竟氧化压力是诱因还是头屑/脂溢性皮炎发生过程中衍生出的病理变化，还不得而知。但多篇报道指出，头屑/脂溢性皮炎等会干扰头发之下的表皮，甚至会引发结构性的改变[35-36]。从而皮下新生毛发会被影响。通过扫描电镜，原子力显微镜等手段，多篇报道也指出，头屑/脂溢性皮炎等问题头皮的头发毛皮质更粗糙，毛皮质更厚，毛皮质表面更多凹陷[37-40]。Schwartz等的报道中也比较了头屑/脂溢性皮炎和健康受试者新生毛发的区别，结果显示非健康头皮新生毛发也显示显著的氧化压力，这表明头皮的健康状况和其上生长的毛发的健康状况是密切相关的[4]。而且，头屑和头皮敏感的人群也更容易受到外界环境压力的影响。从而让原有的头皮问题更加恶化。要去应对氧化压力带来的一系列头皮问题，除了要有好的产品外，消费者的使用习惯也需要做出调整，大部分功能性活性物是水溶性的，如果加入消费者最频繁使用的香波或者护发素中，和头皮接触时间过短，能发挥的功效也非常有限。而存留型的头皮精华或护理液能更好的解决头皮问题，但需要消费者耐心坚持配合长期使用。
通過刺激内源性抗氧化系统的活性和强度让毛囊干细胞或者黑素细胞免于氧化压力引起的凋亡，或者通过外用抗氧化剂均可以缓解毛囊干细胞或者黑素细胞的氧化压力[24]。亚什兰开发的豌豆（Pisum sativum）提取物（商品名：Procataline）是专门针对头皮抗氧化的产品，体外和离体毛囊组织实验表明其靶向提升过氧化氢酶的表达，降低细胞调亡信号caspase-3的表达，同时提升细胞增殖相关P63的表达，相关的人体实验也证实了其优越的抗氧化性能。其第二代产品豌豆（Pisum sativum）提取物和西班牙鼠尾草（SALVIA HISPANICA）籽提取物 （商品名：Procataline G2），在原有基础上增加了络合重金属，提升干细胞相关因子SOX9的表达，降低芳香烃受体AhR通路上的CYP1A1的表达，从而可以抵御污染的损伤。人体实验也证实了第二代产品可以起到优越的抗污染效果（用香烟模拟大气污染）。
5 ?小结
氧化压力无处不在，外源性氧化压力包括紫外线、空气污染、二手烟及烧饭油烟等，内源性氧化压力包括熬夜，工作生活压力等。随年龄的增长，自由基数量会增加，但相应的抵御自由基的能力却在下降。由此产生的持续增加的氧化压力会加速脱发的发生和发展，同时加速黑素细胞的调亡和降低黑素细胞干细胞的数量和活性，此外，还在头屑和头皮敏感的发展过程中扮演重要的角色，头皮由于过度清洁缺水，或者头皮脂质分泌过于旺盛引起的头皮屏障受损，头皮的敏感，菌群的紊乱，氧化压力的加剧，都会反过来影响植根于其上的毛发生长。所以，头皮护理或者头皮的年轻化也应该从头皮的健康出发，维护良好的头皮屏障，减少氧化压力引起的损伤。
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[收稿日期]2019-03-07
本文引用格式：趙小敏，瞿欣.氧化压力与头发老化的相关性研究进展[J].中国美容医学，2020，29（1）：166-170.
