血清维生素D与透明质酸水平对短肠综合征患者预后的预测作用研究

    董晓霞?刘琳?徐帅?于进洪

    【摘要】目的 研究血清維生素D与透明质酸水平对短肠综合征（SBS）患者预后的预测价值。方法 选取100例SBS患者为SBS组，另选取同期体检的100名健康人为健康组。SBS患者经营养、肠康复、手术等方式治疗，随访1年观察患者预后并根据预后分为良好组、不良组。比较SBS组、健康组血清25-羟维生素D3[25（OH）D3]、透明质酸水平;比较良好组、不良组血清25（OH）D3、透明质酸水平及其他SBS 1年预后可能影响因素差异;logistic回归分析SBS 1年预后影响因素;绘制受试者工作特征（ROC）曲线，分析血清25（OH）D3、透明质酸单独及联合对SBS 1年预后预测价值。结果 SBS组血清25（OH）D3水平低于健康组，透明质酸水平高于健康组（P均< 0.05）;不良组残余小肠长度≤60 cm构成比、血清透明质酸水平高于良好组，血清25（OH）D3水平低于良好组（P < 0.05），经logistic回归分析3者均是SBS 1年预后影响因素（P均< 0.05）。ROC结果显示，血清25（OH）D3、透明质酸预测SBS 1年预后不良最佳截断点分别为15.74 μg/L、235.70 μg/L，单独及联合预测的AUC分别为0.825、0.763、0.855，两者联合检测的预测价值高于单独血清透明质酸检测（P < 0.05）。结论 SBS患者中血清25（OH）D3水平异常降低、透明质酸水平异常升高，两者联合检测对SBS患者预后预测价值高于单独血清透明质酸检测。

    【关键词】短肠综合征;预后;维生素D;透明质酸

    Predictive values of serum vitamin D and hyaluronic acid levels for clinical prognosis of patients with short bowel syndrome Dong Xiaoxia， Liu Lin， Xu Shuai， Yu Jinhong. Department of Nutrition， East District， Handan Central Hospital， Handan 056000， China

    【Abstract】Objective To evaluate the predictive values of serum vitamin D and hyaluronic acid（HA） levels for clinical prognosis of patients with short bowel syndrome（SBS）. Methods A total of 100 patients with SBS were recruited into the SBS group， and 100 healthy controls for physical examination during the same period were assigned into the control group. SBS patients received nutritional therapy， intestinal rehabilitation， and surgical treatment and followed up for one year to observe clinical prognosis. All SBS patients were classified into the good prognosis and poor prognosis groups. The serum 25-hydroxyvitamin D3 （25（OH）D3） and HA levels were compared between the SBS and control groups. The serum 25（OH）D3， HA levels and other potential risk factors of 1-year prognosis were statistically compared between the good and poor prognosis groups. The 1-year prognostic factors of SBS patients were identified by logistic regression analysis. The receiver operating characteristic （ROC） curve was delineated to analyze the predictive values of serum 25（OH）D3， HA alone and two combined for 1 year prognosis of SBS. Results The serum 25（OH）D3 level in the SBS group was significantly lower， whereas the HA level was remarkably higher than those in the control group （both P < 0.05）. In the poor prognosis group， the composition ratio of residual small intestine length of ≤60 cm and the serum HA level were significantly higher， whereas the serum 25（OH）D3 level was considerably lower than those in the good prognosis group （all P < 0.05）. Logistic regression showed that all these parameters were the risk factors affecting the 1-year prognosis of SBS patients （all P < 0.05）. The ROC curve results demonstrated that the optimal cut-off values of serum 25（OH）D3 and HA levels for predicting poor prognosis of SBS patients were 15.74 μg/L and 235.70 μg/L. The area under the curve （AUC） predicted by serum

    25（OH）D3 and HA levels alone and two combined were 0.825， 0.763， and 0.855， respectively. The predictive value of the combination of the two is higher than that of the serum hyaluronic acid test alone（P < 0.05）. Conclusions In SBS patients， serum 25（OH）D3 level is abnormally decreased， whereas serum HA level is abnormally increased. The combined detection of the two is more valuable than the detection of serum hualuronic acid in predicting the prognosis of SBS patients.

    【Key words】Short bowel syndrome;Prognosis;Vitamin D;Hyaluronic acid

    短肠综合征（SBS）是指由于各种先天或后天疾病行广泛小肠切除术后，残余小肠消化及吸收面積不足，无法维持机体正常生理代谢的营养需求，从而导致全身性并发症的一系列综合征[1]。目前SBS以肠内、肠外营养及手术治疗为主，治疗周期长且疗效不一，探寻有效的预后预测指标可为医师判断预后、及时调整治疗方案提供参考。维生素D广泛存在于机体中，研究认为其不仅是促进骨骼发育、维护骨量与骨质量的重要营养因子，并且可调控机体炎症因子及免疫功能[2-3]。近年来研究发现，SBS患者普遍存在维生素缺乏，且治疗后其水平有所改善。透明质酸是一种由间质细胞合成的高分子多糖，具有维持组织体积、形态及抗压缩、抗张力等作用，常作为肝脏疾病肝纤维化程度的血清标志物[4]。近年来有研究显示，透明质酸可通过抗炎、抗感染等作用维持肠道稳态，参与胃肠疾病发生及发展[5-6]。然而，目前关于其与维生素D对SBS预后预测价值的研究尚少。本研究选取100例SBS患者，分析血清维生素D与透明质酸水平对其预后的预测作用。

    对象与方法

    一、研究对象

    选取2014年6月至2017年6月本院100例SBS患者为SBS组，男62例、女38例，年龄（47.82±5.69）岁;病因：肠系膜血管栓塞25例，坏死性小肠结肠炎28例，克罗恩病21例，创伤19例，其他7例;残余小肠长度（72.06±7.87）cm。纳入标准：①符合文献[7]中SBS诊断标准;②精神状态正常，治疗依从性好。排除标准：①合并糖尿病及心、肝、肾等器官衰竭;②妊娠期、哺乳期患者;③恶性肿瘤者。

    另选取同期于本院体检的100名健康人为健康组，男64名、女36名，年龄（46.82±6.14）岁。2组性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P均> 0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

    二、方 法

    1.血清25-羟维生素D3[25（OH）D3]、透明质酸水平检测

    清晨所有受试者空腹时抽取其5 ml静脉血，加入装有抗凝剂的离心管中，4000 r/min，离心半径10 cm离心10 min，取上清，-20℃冰箱保存备用。采用ELISA测定血清25（OH）D3水平，按照试剂盒说明书要求设计操作流程，测定A450 nm，按照标

    准曲线行样本浓度计算。范围：20 μg/L≤ 25（OH）D3

    ≤30 μg/L为不足，10 μg/L≤25（OH）D3 < 20 μg/L为缺乏，25（OH）D3 < 10 μg/L为严重缺乏。

    采用放射免疫法及γ放射免疫计数器测定血清透明质酸水平，按照试剂盒说明书要求设计操作流程。正常范围：30 ～ 84 μg/L。

    2.治疗与预后评估

    根据患者病情与意愿选取营养治疗、肠康复治疗、手术治疗等治疗方式，治疗完成后随访1年，根据体质量、体脂率、大便量、胰岛素样生长因子、能量、脂肪、碳水化合物、氮、D-木糖吸收率等指标判断预后情况，预后良好者设为良好组，不良者设为不良组[8]。

    3.临床资料收集与赋值

    收集良好组、不良组临床资料，并进行赋值，包括年龄（连续变量）、性别（女= 0，男= 1）、抽烟（否= 0，是= 1）、饮酒（否= 0，是= 1）、高血压（无= 0，有= 1）、高脂血症（无= 0，有= 1）、贫血（无= 0，有= 1）、家族史（无= 0，有= 1）、病因（肠系膜血管栓塞=0，坏死性小肠结肠炎= 1，克罗恩病= 2，创伤= 3，其他= 4）、小肠吻合方式（小肠吻合= 0，小肠结肠吻合= 1，高位空肠造口= 2）、残余小肠长度（≤60 cm = 0， > 60 cm= 1）、保留结肠（是= 0，否= 1）、保留回盲瓣（是= 0，否= 1）、治疗方式（营养治疗= 0，肠康复治疗= 1，手术治疗= 2）、维生素D（连续变量）、透明质酸（连续变量）。以上述可能影响SBS预后的因素为自变量（多分类变量分析时设置哑变量），以预后（良好= 0，不良= 1）为因变量行logistic回归分析。

    三、统计学处理

    采用SPSS 19.0和MedCalc 19.0处理数据，符合正态分布的计量资料以表示，比较采用t检验;计数资料以例（%）表示，采用χ2检验;以logistic回归分析（进入法）计算导致SBS预后不良的危险因素比值比（OR）及95%CI;建立受试者工作特征（ROC）曲线分析血清25（OH）D3、透明质酸对SBS预后的预测作用，曲线下面积（AUC）比较采用DeLong检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

    结果

    一、健康组、SBS组血清25（OH）D3、透明质酸水平比较

    SBS组血清25（OH）D3水平低于健康组，透明质酸水平高于健康组（P均< 0.001），见表1。

    二、良好组、不良组血清25（OH）D3、透明质酸水平及其他SBS预后可能影响因素差异比较

    随访过程中，5例SBS患者失访，其余95例预后良好65例，預后不良30例;不良组残余小肠长度≤60 cm构成比、血清透明质酸水平高于良好组，血清25（OH）D3水平低于良好组（P均< 0.05），见表2。

    三、Logistic回归分析SBS预后影响因素

    将上述分析中P < 0.05的因素纳入logistic回归分析显示，残余小肠长度≤60 cm、血清25（OH）D3、透明质酸均是SBS预后影响因素（P均< 0.05），见表3。

    四、血清25（OH）D3、透明质酸对SBS 1年预后的预测价值

    ROC结果显示，血清25（OH）D3、透明质酸预测SBS 1年预后不良最佳截断点分别为15.74 μg/L、235.70 μg/L，联合预测因子为：P =?单独及联合预测的AUC分别为0.825、0.763、0.855，两者联合的预测价值高于血清透明质酸单独检测，差异有统计学意义（Z = 2.421，P = 0.016），其他任2者间比较差异无统计学意义。

    讨论

    SBS是肠系膜血管栓塞、肠扭转、克罗恩病等行肠切除术所致，以少尿、低镁、低钙、酸碱平衡紊乱、电解质缺乏、营养不良等为主要临床表现。SBS后机体为适应肠管缩短及吸收能力下降等变化，消化系统结构与功能发生代偿性改变，肠道吸收能力逐渐增强[9]。然而，自代偿过程长达半年至数年，在此期间常因营养吸收不足、电解质紊乱、肠外营养不良反应等影响患者身心健康，生活质量显著降低[10]。SBS的治疗目标在于通过恢复肠道代偿及肠道功能，使患者逐步脱离静脉营养，重新正常饮食，但治疗周期较长，因此探究有效的SBS预后评估指标以指导临床及时调整治疗方案，尽可能改善该病预后具有必要性。

    本研究结果显示，与健康人比较，SBS患者血清25（OH）D3水平降低，透明质酸水平升高;与良好组比较，不良组血清25（OH）D3水平降低，残余小肠长度≤60 cm构成比、透明质酸水平升高，且经logistic回归分析3者均是SBS预后影响因素。小肠是机体最重要的消化系统器官之一，几乎全部的碳水化合物、脂肪、蛋白质、维生素及微量元素等均在该部位被消化、吸收。SBS后小肠长度缩短，肠黏膜吸收面积缩小，导致营养物质肠停留时间缩短，吸收率降低。Engelstad等[11] 研究显示，SBS残余小肠越短，营养物质吸收率越低，导致脂溶性维生素缺乏症、脂肪痢等疾病，预后不良。SBS患者由于小肠消化及吸收面积缩小、胆盐重吸收量不足、胆汁中微胶粒减少等原因，常发生脂肪消化不良，脂溶性维生素D吸收减少[12]。维生素D不足将减少肠钙吸收，导致钙磷代谢紊乱及骨质流失，提高骨质疏松风险。此外，有学者认为，25（OH）D3可影响激活的树突状细胞、巨噬细胞、淋巴细胞对机体的免疫反应调节能力，并诱导原有淋巴细胞分化为效应细胞产生适应性免疫应答[13]。SBS患者维生素D缺乏将导致淋巴细胞缺少刺激信号，钝化后天免疫系统，降低机体免疫力，从而影响预后。透明质酸主要分布于结缔组织如肠道中，是组成细胞外基质的重要成分，可协助水电解质扩散与运转、调控血管壁通透性、润滑关节、加快伤口愈合等。Kim等[14]研究表明，在炎性胃肠疾病损伤状态下肠壁组织中透明质酸生成量显著增加，其中低分子质量透明质酸诱导TNF-α、IL-1等促炎因子及促纤维化因子生成，高分子质量透明质酸通过募集白细胞保护肠上皮细胞，维持肠道稳态。由此可见，透明质酸通过多种机制参与肠道疾病及纤维化过程。此外，有报道指出，血清透明质酸水平与切除小肠长度、残余小肠长度分别呈正、负相关，结合本研究结果推测其高水平表达可导致SBS预后不良[15]。

    此外，本研究ROC曲线结果显示，血清25（OH）D3、透明质酸单独及联合预测的AUC分别为0.825、0.763、0.855，提示两者联合预测SBS预后不良的价值大于单独血清透明质酸预测。

    25（OH）D3是维生素D的主要循环、储存形式，通过结合细胞中特异性维生素D受体进入血液循环发挥生物效应，故其血清水平更能反映维生素D摄入、转化情况。然而，25（OH）D3缺乏同样发生在骨性疾病、恶性肿瘤等中，透明质酸增加亦多见于其他疾病中[16-18]。因此，两者联合检测可在一定程度上弥补单独血清透明质酸检测时特异度不足的劣势，提高对SBS预后的预测价值。

    综上所述，SBS患者中血清25（OH）D3水平异常降低、透明质酸水平异常升高，两者联合检测对SBS患者预后价值高于单独血清透明质酸检测。

    参 考 文 献

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    （收稿日期：2021-01-05）

    （本文编辑：杨江瑜）