2021年《ERS临床实践指南：5~16岁儿童哮喘的诊断》解读
梁蓉蓉?黄花荣
【摘要】哮喘是儿童期最常见的慢性呼吸道炎症性疾病之一，严重影响儿童的生活质量。然而目前关于儿童哮喘缺乏诊断的金标准，对哮喘的过度诊断和诊断不足十分常见。因此，正确且早期识别儿童哮喘对于提高哮喘控制水平、改善预后显得至关重要。2021年4月，欧洲呼吸学会（ERS）发布了5 ～ 16岁儿童哮喘诊断的临床实践指南，该指南主要针对5 ～ 16岁儿童哮喘的诊断问题提供循证证据及指导建议，现就该指南制定方法、诊断要点及推荐等作一浅析。
【关键词】哮喘;儿童;指南;诊断
Interpretation of the 2021 “European Respiratory Society clinical practice guidelines for the diagnosis of asthma in children aged 5-16 years” Liang Rongrong， Huang Huarong. Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China
Corresponding author， Huang Huarong， E-mail： huanghr@ mail. sysu. edu. cn
【Abstract】Bronchial asthma is one of the most common chronic airway inflammatory diseases in children， which seriously affects their quality of life. However， there has been no diagnostic gold standard for pediatric asthma. Consequently， both over-， and under-diagnosis of asthma are frequent in children. Therefore， correct and early identification of pediatric asthma plays a significant role in improving the control level and enhancing the clinical prognosis. In April， 2021， the European Respiratory Society issued the “European Respiratory Society clinical practice guidelines for the diagnosis of asthma in children aged 5-16 years”， which provides evidence-based reference and clinical practice recommendations for the diagnosis of asthma in children aged 5 to 16 years. This article aims to interpret the method， key points and recommendations of this guideline.
【Key words】Asthma;Child;Guideline;Diagnosis
哮喘是一種全球性影响人类生活质量的慢性、难治性疾病，这种慢性炎症主要与气道的高反应性、可逆性的气流受限有关，从而引起反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状。近年来，哮喘的发病率逐年升高，在欧洲联盟国家有550万儿童罹患哮喘[1-2]。在中国，有半数哮喘患者在儿童期发病[3-4]。值得注意的是，由于5 ～ 16岁这个年龄段儿童的呼吸道症状缺乏特异性，可能是由呼吸道病毒感染引起，也可能是因病程迁延而出现类似哮喘的临床症状，由此导致过度诊断及肾上腺皮质激素（激素）的滥用，令患儿及家属承担了不必要的费用和不良反应[5-6]。在中国，尤其是基层医疗机构，这种现象并不少见，由于医疗资源的限制及诊疗水平参差不齐，诊断往往基于临床症状和体征，缺乏客观的辅助检查，由此导致诊断过度或诊断不足。因此，提高临床医师对儿童哮喘的诊断水平，已成为广大医务工作者关注的重点。
然而，迄今为止国内外尚无针对儿童哮喘诊断的循证指南，通常是借鉴成人的标准，但成人哮喘的部分检查项目可能并不适用于儿童。有鉴于此，欧洲呼吸学会（ERS）于2021年4月正式发布了欧洲第一个5 ～ 16岁儿童哮喘诊断的指
南[7]。该指南是基于循证医学证据，围绕症状、辅助检查及治疗为儿童哮喘诊断提供思路，具有一定的实用性和可操作性，也将为我国儿童哮喘的规范化诊断提供指导性建议。
一、制定方法
该指南主要由来自英国、荷兰、瑞士、瑞典、意大利等欧洲国家的专家，遵循ERS临床指南制定指引，通过检索1980至2019年Medline、Embase以及Cochrane 3个数据库相关文献，根据患者、干预、对照、结局（PICO）流程筛选目前尚未明确的临床诊断问题，最终生成9个关键问题。根据GRADE分级循证医学模式生成最终推荐意见，包含推荐等级及证据质量。同时还提供了针对儿童哮喘诊断的流程图，为临床实践过程提供参考。
二、诊断要点、推荐及解读（均针对5 ～ 16岁疑诊哮喘的儿童，以下略）
1. 喘息、咳嗽和呼吸困难的症状是否可用于诊断哮喘？
推荐：不建议仅根据临床症状来诊断哮喘（强不推荐，证据质量中等）。
解读：哮喘是一种异质性疾病，每例患者的临床表现不尽相同，由于语言、文化、教育水平和年龄的不同，患者对症状的描述也有很大差异。尤其是喘息，很多临床医师和患者对这种症状的理解并不准确，错误地将喉鸣、鼻鼾音、气促等理解为喘息。根据文献分析结果，喘息对诊断的灵敏度在0.55 ～ 0.86，特异度在0.64 ～ 0.90[8]。因此，仅根据喘息、咳嗽和呼吸困难等症状来诊断哮喘，往往容易导致误诊，可考虑将症状与哮喘的其他预测因素结合起来，如特应性症状、家族史等，从而提高诊断哮喘的灵敏度和（或）特异度。
2. 试验性治疗用药后症状改善是否可用于诊断哮喘？
推薦：不建议仅根据试验性治疗用药后症状改善来诊断哮喘（有条件不推荐，基于临床经验）。
解读：目前缺乏相关临床研究，但由于肺功能检测应用的局限性，临床医师往往根据试验性治疗用药后疗效来协助诊断。与2020全球哮喘防治创议（GINA）的建议一致，指南建议综合考量试验性治疗后肺通气功能及症状的改善情况，同时药物种类、剂量和时间、用药的依从性和季节等因素均应纳入参考范围[9]。
3. 肺通气功能检测是否可用于诊断哮喘？
推荐：建议对疑诊哮喘的儿童进行肺通气功能检测（强推荐，证据质量中等）。
解读：肺通气功能检测是诊断哮喘的重要手段，FEV1/FVC <正常下限或< 80%预计值，或FEV1 <正常下限或< 80%预计值是判断儿童哮喘气流受限的重要指标，也是评估哮喘病情严重程度和控制水平的重要依据[10-11]。根据文献分析结果，其对诊断的特异度在0.72 ～ 0.93，但灵敏度较低，当哮喘得到控制时，肺通气功能通常是正常的，故不适用于哮喘的排除诊断。需进一步研究确定检测的时机和频率，以提高检测的灵敏度。
4. 支气管舒张试验是否可用于诊断哮喘？
推荐：建议对肺通气功能降低疑诊哮喘的儿童进行支气管舒张试验（强推荐，基于临床经验）。
解读：可逆性气流受限是哮喘的重要特征，支气管舒张试验可用于评估气流受限的可逆性，虽然目前缺乏相关临床研究，但大多数指南与共识都强调了支气管舒张试验的重要性，对于有临床症状和体征的儿童，肺通气功能障碍伴支气管舒张试验阳性能极大提高诊断的准确度。对于肺通气功能正常的患者，如果临床病史强烈提示哮喘，也可考虑进行支气管舒张试验。但支气管舒张试验阴性并不能排除哮喘。目前儿童支气管舒张试验结果没有明确的界定标准，常将吸入速效β2受体激动剂后FEV1升高≥12%和（或）绝对值增加200 ml定义为阳性，其灵敏度和特异度分别为0.35 ～ 0.36和0.90 ～ 0.98[12]。试验所用的舒张剂类型、剂量及检查的时机仍需进一步研究。
5. 呼出气一氧化氮（FeNO）测定是否可用于诊断哮喘？
推荐：建议将FeNO测定作为诊断依据（强推荐，证据质量中等）。
解读：1991年Gustafsson等[13]首次在呼出的气体中测量FeNO，证实哮喘人群中FeNO含量增加，并被认为是气道嗜酸性炎症的间接标志物。虽然有多种因素影响测量结果，如年龄、身高、生活方式（吸烟、饮食和运动）以及环境暴露（接触花粉、哮喘药物）等，但文献分析显示该检查相对简单、无创，接受程度高，易于在5岁以上儿童中开展，对儿童哮喘的诊断有一定价值。有哮喘症状的儿童，FeNO≥25 μg/L时支持哮喘诊断，但FeNO < 25 μg/L不能排除哮喘，以25 μg/L为界定标准的灵敏度和特异度分别为0.57和0.81[14]。但目前就FeNO检测时机尚未达成统一共识，停用吸入性激素（ICS）或白三烯受体拮抗剂（LTRA）多久后可进行检测，尚需进一步研究探索。
6. 呼气峰流速（PEFR）变异率是否可用于诊断哮喘？
推荐：反对将PEFR变异率作为主要诊断依据（有条件不推荐，证据质量中等）。
解读：根据文献分析结果，监测PEFR变异率对哮喘诊断的灵敏度和特异度较低，分别为0.50和0.72，故不作为诊断的首选检查[15]。尤其对一些症状持续时间较短的患者，PEFR变异率并不能准确地反映病情。PEFR变异率需要长期动态监测，在儿童中将PEFR变异率≥12%定义为阳性，对其结果的判断应基于每日2次至少连续2周的监测。另外，PEFR变异率还可用于哮喘控制的自我监测，GINA将其纳入哮喘自我管理计划，有利于指导哮喘的长期管理。鉴于支气管舒张剂的使用、呼吸道感染和其他疾病状态可能会对结果产生影响，评估PEFR变异率在儿童哮喘诊断中的作用地位尚需进一步研究。
7. 过敏状态检测是否可用于诊断哮喘？（不包括食物变应原）
推荐：反对将吸入变应原皮肤点刺试验作为哮喘的诊断依据（强不推荐，证据质量中等）;反对将血清特异性IgE测定作为哮喘的诊断依据（强不推荐，证据质量中等）。
解读：吸入变应原是哮喘的常见诱因，常见的空气变应原有尘螨、动物皮屑、花粉和霉菌，最常用的方法是皮肤点刺试验和血清特异性IgE测定[16]。根据文献分析结果，皮肤点刺试验诊断的灵敏度为0.77 ～ 0.90，特异度为0.23 ～ 0.53。特异性IgE检测的灵敏度为0.58 ～ 0.90，特异度为0.56 ～ 0.65。特异度低可能导致对哮喘的过度诊断，特别是患有其他特应性疾病的儿童。如果临床医师依靠过敏状态检测来诊断哮喘，那么非过敏性哮喘可能被漏诊。因此，过敏状态检测并不推荐用于哮喘诊断，但可用于诊断后哮喘管理，特别是制定个体化环境干预措施及预防措施，避免因接触变应原诱发哮喘的发作，有利于提高哮喘控制水平。
8. 直接支气管激发试验（包括乙酰甲胆碱和组胺）是否可用于诊断哮喘？
推荐：建议对不能通过一线检查手段确诊的疑诊哮喘儿童进行乙酰甲胆碱的直接支气管激发试验（有条件推荐，质量证据低）。
解读：气道高反应性是哮喘的重要特征，支气管激发试验能够有效评估气道高反应性。直接支气管激发试验是用不同的化学物质直接与受体结合作用于气道平滑肌引起气道收缩[17]。文献分析结果显示，使用乙酰甲胆碱的直接支气管激发试验对诊断的灵敏度和特异度分别为0.66 ～ 0.91和0.63 ～ 0.82。组胺激发有一定的不良反应发生率，且重复性差，目前尚无可纳入标准的研究数据。指南推荐对于反复一线检查均未能确诊的儿童，应进行直接支气管激发试验，将激发后FEV1下降20%定义为阳性。由于对乙酰甲胆碱的高反应性并非哮喘所特有，且有诱发严重哮喘发作的风险，操作耗时长，需要谨慎评估适应证及禁忌证。
9. 间接支气管激发试验（包括运动和甘露醇）是否可用于诊断哮喘？
推荐：建议对不能通过一线检查手段确诊的有与运动相关症状的疑诊哮喘的儿童进行间接支气管激发试验（运动激发，如跑步、骑自行车）（有条件推荐，质量证据中等） 。
解读：间接支气管激发试验是通过运动、冷空气刺激和吸入高渗透性物质，如高渗盐水、甘露醇等作用于效应细胞（上皮细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等），释放炎性介质引起气道收缩。与直接支气管激发试验相比，其特异度更高，但灵敏度低[18]。综合纳入的研究，将激发后FEV1下降> 10%定义为阳性。但目前对于最佳激发方式仍有争议，需要更多的临床研究以评估。
三、5 ～ 16岁儿童哮喘诊断流程
四、总结与展望
该指南通过回顾过去40年文献，首次提出了欧洲儿童哮喘诊断循证临床实践指南。指南建议将肺通气功能检测、支气管舒张试验和FeNO测定作为诊断哮喘的一线检查手段，强调至少2项辅助检查结果异常时才考虑诊断儿童哮喘，并强调不能仅根据临床症状或试验性治疗用药后症状改善来诊断，对提高儿童哮喘诊断的准确性具有重要意义。值得注意的是，部分建议推荐等级及证据质量不高，部分问题尚存争议或缺乏相关研究数据，在临床应用中还需结合实际予以综合考虑。同时，我们应结合我国儿童哮喘诊断的现状，进一步加深相关临床研究，为未来制定适合中国儿童哮喘诊断的指南提供更多循证医学依据。
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（收稿日期：2021-06-04）
（本文編辑：林燕薇）
