NIX蛋白介导的线粒体自噬与癌症的关系

    梁咏涵 张国

    【摘要】线粒体自噬是高度选择性细胞器自噬过程，NIX作为介导线粒体自噬的一个重要蛋白，在不同的肿瘤细胞中发挥着重要的作用。本文主要讨论NIX介导的线粒体自噬在肿瘤中发挥的作用。

    【关键词】线粒体自噬;NIX;BNIP3;肿瘤

    【中图分类号】R329.2+8 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.26..02

    1 线粒体自噬的概述

    细胞自噬是高度保守的自我降解过程，以自噬溶酶体的形式将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器进行消化降解，从而实现自身代谢物质和能量的需要，控制细胞各系统平衡[1]。线粒体是细胞内氧化磷酸化的主要场所，是细胞的能量中心和重要信号调控枢纽。当线粒体外膜受到ROS的攻击破坏时，其胞内释放细胞色素C等凋亡诱导因子，从而使细胞进入凋亡途径。在这过程中，受损的线粒体主要是通过自噬途径被细胞选择性的清除。我们将这种选择性的自噬途径称为——线粒体自噬[2]。当线粒体自噬机制障碍时，细胞正常生命活动被破坏，使线粒体功能受损和失调，导致相关疾病的发生。因此线粒体自噬是维持线粒体稳态一种重要的选择性自噬。线粒体选择性自噬的降解过程主要通过线粒体外膜和關键性的衔接蛋白进行相互作用。这些衔接蛋白主要包括BNIP3、NIX和FUNDC1等[3]。这些衔接蛋白都存在共识的核心序列（W/YxxL/I），可以同Atg8（自噬相关蛋白）/LC3（微管相关蛋白1轻链3）或该家族的其他蛋白直接结合从而介导线粒体自噬。BNIP3/NIX途径介导的线粒体自噬在哺乳动物的网织红细胞成熟过程中起着至关重要的作用[4]。由于自噬和凋亡不是孤立存在的，两者之间存在一定的关联，BNIP3和NIX属于双重性质蛋白质，它们既可以诱导细胞死亡，又参与诱导自噬。这不仅揭示了线粒体自噬发生机制的复杂性，而且使NIX介导的线粒体自噬成为几年来的研究热点，广泛受到关注及研究。

    2 NIX介导的线粒体自噬的机制

    NIX（也称为BNIP3L）是从人胎盘cDNA文库中克隆出来的蛋白质，与BNIP3具有56%同源性，并且均定位于线粒体外层，在诱导细胞凋亡时具有相同的能力[5]。随着研究的不断深入，发现在BNIP3/NIX的IC3相互作用区域（LIR）中34位和35位的丝氨酸可以增强受体与LC3B的相互作用从而介导线粒体自噬，因此NIX介导线粒体自噬逐渐进入人们的研究视野。NIX蛋白作为一种自噬蛋白，在介导线粒体自噬上发挥着重要的作用。近年来研究提示自噬在不同肿瘤的不同阶段的作用不同 。NIX/BNIP3介导的线粒体自噬在许多疾病中发挥着重要的作用。

    3 NIX介导的线粒体自噬与癌症的关系

    NIX作为既可以诱导细胞凋亡又可以介导线粒体自噬具有双重性质的蛋白质，在肿瘤细胞中受到缺氧的调节时，其表达与肿瘤细胞的死亡有关。由于NIX蛋白在不同的肿瘤细胞发生及发展过程中扮演重要角色不同。在某些肿瘤细胞中NIX诱导自噬具有保护作用，而在另一些肿瘤细胞中则与自噬细胞死亡有关。本文将初步的叙述NIX蛋白介导的线粒体自噬目前在不同肿瘤细胞中的研究进展。

    3.1 乳腺癌

    在乳腺癌细胞中，NIX的同源物BNIP3可以阻止存在功能障碍的线粒体的积累并由此产生的过量ROS，从而延缓原发性乳腺肿瘤的生长和进展。实验表明在没有BNIP3的情况下，乳腺肿瘤细胞无法有效地减少线粒体质量，而升高的线粒体ROS会增加糖酵解和血管生成的基因表达，在BNIP3缺失的乳腺原发性肿瘤中，这两个过程也会显著增加。糖酵解抑制会减弱BNIP3缺失的肿瘤细胞的生长，显示出乳腺肿瘤细胞的存活对线粒体自噬的依赖程度增加[6]。而在乳腺导管原位癌和浸润性癌的细胞质中BNIP3表达显著增加。在乳腺导管原位癌中，BNIP3核表达与较高的复发风险和较短的无病间隔相关，但在侵袭性乳腺癌中，BNIP3核表达与较低的侵袭性表型相关。表明BNIP3/NIX不仅在乳腺癌的肿瘤进展中发挥了重要作用，而且在从原位转移到侵袭性疾病的过程中发挥了关键作用。

    3.2 肝细胞癌

    HBV感染是导致肝细胞癌的重要因素之一。慢性感染者体内HBV在肝脏内长期处于低水平复制状态从而引起肝损伤， 进一步发展为肝炎、肝硬化甚至成为肝细胞癌。在肝细胞癌中自噬的调控作用非常复杂，HBV感染后可通过HBX蛋白能上调beclinl的表达来增强饥饿诱导细胞自噬的发生，诱导产生ROS从而导致线粒体结构紊乱及通透性改变，使肝细胞死亡。HBV/HBX也增加动力相关蛋白发生磷酸化，使其反转排布到线粒体外膜上，诱导线粒体自噬的动态平衡，当在肝癌细胞中敲除 Bcl-2基因后可以抑制癌细胞的侵袭，促进癌细胞凋亡[7]。而Nix和BNIP3蛋白作为Bcl-2家族bh3亚家族的成员之一。可以推断出NIX和BNIP3在抑制肝细胞癌中起到重要的作用。滕等（8）研究发现，用TGF-β1刺激LX2细胞12 h后，NIX的表达量增加。由此证实NIX 在肝纤维的进展也起着重要的作用，也为能否延缓肝纤维化进展成为肝癌提供新思路，也为NIX介导的线粒体自噬对肝细胞癌的治疗提供了新的靶点。

    3.3 胰腺癌

    Ishida等通过8个胰腺癌细胞中证实除PANC-1细胞外，其余胰腺癌细胞的NIX/BNIP3均为低表达[9]。在胰腺癌中BNIP3/NIX的低表达可使其对化疗药物的敏感性降低，而联合应用P276-00和吉西他滨可BNIP3/NIX 蛋白的表达增高可以逆转细胞耐药[10]。因此在胰腺癌细胞中敲除BNIP3/NIX基因可以抑制细胞的凋亡从而降低了化疗药物的细胞毒性，将成为阻止其耐药及提高胰腺癌患者生存率的靶点之一。

    3.4 胃癌

    Lee等通过分析48例胃癌中BH3和TM结构域的DNA序列的BNIP3突变，发现BNIP3/NIX蛋白在细胞死亡功能中起重要作用，并且在早期和晚期胃癌的细胞中均有BNIP3表达[11]。该实验表明BNIP3/NIX诱导细胞自噬可能对于胃癌的发展具有一定作用。Murai M等在检测一组胃癌细胞系中发现49%的原发性胃癌可以检测到异常的BNIP3甲基化，但在从癌旁采集的样本组织中并未检测到[12]。说明BNIP3/NIX蛋白异常的甲基化可能是发生胃原位癌的主要原因，但其是否在迁徙和转移中发挥作用并未说明，因此该蛋白可能成为一个在胃癌治疗中有用分子靶点。

    4 总结及展望

    NIX作为调控线粒体自噬的重要蛋白，其介导的线粒体自噬在肿瘤的促进和抑制过程中起到双重的作用。在大部分胰腺癌，胃癌NIX的表达量降低，而在大部分乳腺癌，肝癌NIX的表达量升高。NIX介导的线粒体自噬在不同肿瘤作用中起到双刃剑的作用。这也揭示了自噬在疾病进程中的复杂性。因此我们可以放眼于不同肿瘤细胞对NIX蛋白的敏感性不同这一优势，找出干预及治疗肿瘤的新方向，从而突破肿瘤患者生存率低的现状，为人类在突破肿瘤难关提供新的思路

    参考文献

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    [3] 陈红光，谢克亮，于泳浩.线粒体自噬的调控分子在不同病生理过程中的作用机制研究进展[J].中国中西医结合外科杂志，2019，25（05）：839-843.

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